Nuevos marcadores tumorales para el pronóstico de los cánceres de cabeza y cuello | Por: @rigotordoc

Los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) constituyen un grupo muy heterogéneo de tumores de la cavidad oral, faringe y laringe que, en su conjunto, se sitúan en el sexto lugar en el listado de los cánceres más frecuentes en el mundo. De hecho, solo en España se diagnostican cada año entre 12.000 y 14.000 nuevos casos.

Además, son unas de las neoplasias más mórbidas, mortales y diversas genéticamente. A pesar de las mejoras en los protocolos de tratamiento, las tasas de supervivencia siguen siendo decepcionantemente bajas. La investigación en los procesos moleculares que causan los CCECC pueden revelar el conocimiento para mejorar y personalizar los tratamientos.

Los avances logrados en las últimas décadas en el tratamiento de este tipo de tumores apenas han logrado mejorar la supervivencia de los pacientes, por lo que estos constituyan la octava causa de muerte por cualquier enfermedad oncológica.

Pero como muestra un estudio llevado a cabo por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y publicado en la revista «Nature Communications», estos tumores pueden ser clasificados en función de su agresividad a partir de dos nuevos marcadores tumorales, lo que abre la puerta al desarrollo de tratamientos más específicos para este tipo de cáncer.

Concretamente, la nueva investigación tuvo por objetivo profundizar en el conocimiento de la biología molecular de estos tumores. Y es que como explica Susana Llanos, del Grupo de Supresión Tumoral del CNIO y co-autora del estudio, «uno de los problemas es la propia estratificación de los pacientes, que en muchos casos se limita a una clasificación clínica y no molecular».

Es decir, y cuando menos en un gran número de ocasiones, la clasificación de la enfermedad se restringe a la gravedad de sus manifestaciones clínicas del paciente, caso de los síntomas, ignorando las características moleculares del tumor causante de la enfermedad.

Marcadores tumorales

La progresión a través del ciclo celular en las células eucariotas se rige por una serie de quinasas dependientes de ciclina (CDKs) así como de sus inhibidores. La proteína CDKN1A proteína (también conocida como p21), codificada por el gen CDKN1A, es un miembro de la familia CIP / KIP de inhibidores de CDK, junto con la CDKN1B (p27) y la CDKN1C (p57). La p21 es una proteína que juega un importante papel en la regulación del ciclo celular, esto es, en el crecimiento y división de las células.

Un mecanismo principal que rige los niveles de p21 es a través de la activación transcripcional del CDKN1A por el supresor de tumores TP53 (p53). En respuesta al daño del ADN y muchos otros factores de estrés celular, los niveles de p21 aumentan de una manera dependiente de p53 y contribuyen a detener la proliferación celular. La P21 también regula múltiples procesos celulares, incluyendo la apoptosis, la diferenciación y la quiescencia de las células madre.

Además de la regulación transcripcional positiva por la p53, se han descrito otros mecanismos que regulan los niveles de p21. En condiciones de crecimiento normales, la p21 es una proteína inestable con una relativamente corta vida media y varias proteínas implicadas en su degradación han sido identificadas.

En este contexto, cabe recordar que mTOR es una proteína que, presente en las células de todos los mamíferos, cumple funciones vitales para el organismo, como la regulación del crecimiento, proliferación y muerte celular. Una proteína mTOR cuya actividad, además, se encuentra aumentada en algunos tipos de cáncer, es un objetivo terapéutico para distintos tratamientos.

La quinasa serina / treonina MTOR (mTOR) promueve los procesos anabólicos y el crecimiento celular en respuesta a señales ambientales. Esto se logra a través de dos complejos multiprotéicos distintos que contienen mTOR y son conocidos como mTORC1 y mTORC2.

Modelo para la regulación de p21mediada por mTORC1/4E-BP1: La 4E-BP1 no fosforilada se une a la p21 y promueve su degradación. La fosforilación de 4E-BP1 por mTORC1 destruye el complejo / 4E-BP1/p21 permitiendo la acumulación de p21. La 4E-BP1 regula la p21 independientemente de su interacción con el factor de iniciación de la traducción eIF4E.
Modelo para la regulación de p21mediada por mTORC1/4E-BP1: La 4E-BP1 no fosforilada se une a la p21 y promueve su degradación. La fosforilación de 4E-BP1 por mTORC1 destruye el complejo / 4E-BP1/p21 permitiendo la acumulación de p21. La 4E-BP1 regula la p21 independientemente de su interacción con el factor de iniciación de la traducción eIF4E.

El complejo mTORC1 integra entradas a partir de al menos cuatro grandes señales: factores de crecimiento, el estado de energía, el oxígeno y los aminoácidos. Cuando se activa, el mTORC1 promueve la síntesis de proteínas principalmente por la fosforilación de las RPS6KB quinasas (también conocida como S6K) y los reguladores translacionales EIF4EBP (también conocido como 4E-BP)

Sobrevida con presencia de factores p21 y S6
Sobrevida con presencia de factores p21 y S6

El nivel, la regulación y el valor pronóstico de la proteína p21 en los CCECC ha sido un rompecabezas por muchos años. En el presente trabajo se demostró un nuevo mecanismo de regulación de la p21 por la vía de la mTORC1 / 4E-BP1.

Se encontró que un factor (regulador translacional) no fosforilado 4E-BP1 interactúa con la p21 e induce su degradación. En consecuencia, la hiper-activación del mTORC1 resulta en la fosforilación del 4E-BP1 y la estabilización de la p21.

En los CCECC, los niveles de p21 se correlacionan fuertemente con la actividad de mTORC1 pero no con el estatus de p53. Por último, los datos clínicos indican que los pacientes con tumores por CCECC con p21 y fosfo-S6 doble positivos presentan una mejor supervivencia específica de la enfermedad.

Se concluyó que la sobre-activación de la vía mTORC1/4E-BP1/p21 es una alteración frecuente y clínicamente relevante en los CCECC.

Para llevar a cabo el estudio, los investigadores analizaron 274 biopsias de pacientes con cáncer de cabeza y cuello, observando una elevación de los niveles de la proteína p21 y activación del factor mTOR en torno a la mitad de los mismos.

Selección de tratamientos

Los resultados del estudio muestran que la presencia de la proteína p21 va ligada a la actividad de mTOR. Concretamente, la proteína mTOR en fase inactiva induce la degradación de p21 y, por el contrario, cuando mTOR es activa se estabilizan los niveles de p21.

Y lo que es más importante, los resultados también muestran que la presencia de estos marcadores, tanto p21 como mTOR, se corresponde con una evolución menos agresiva de la enfermedad. Tal es así que, como concluyen los autores, «en un futuro, la clasificación de estos pacientes según estos marcadores podría permitir elegir las opciones terapéuticas más adecuadas para cada grupo».

Representación gráfica de la correlación del fenotipo p21 + / P-S6 + y la recurrencia de la enfermedad + doble positivo (izquierda) o metástasis a distancia (a la derecha)
Representación gráfica de la correlación del fenotipo p21 + / P-S6 + y la recurrencia de la enfermedad + doble positivo (izquierda) o metástasis a distancia (a la derecha)

 

 

Fuentes:
  • Susana Llanos, Juana M. García-Pedrero et al. Stabilization of p21 by mTORC1/4E-BP1 predicts clinical outcome of head and neck cancers. Nature Communications 7, Article number: 10438. doi:10.1038/ncomms10438
  • abc.es
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Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier @rigotordoc
Medicina Interna

Ambulatorio Medis.

Av. José María Vargas. Centro Comercial Santa Fe.

Nivel C3. Consultorio 2.

Caracas. Venezuela.

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Rigoberto José Marcano Pasquier

Médico internista venezolano: 25a de graduado UCV! Tecnofílico. Ecléctico. Panel Physician de la Embajada de Estados Unidos en Caracas. Coordinador de Twitter de la Sociedad Venezolana de Medicina Interna. CEO de Medicina Preventiva Santa Fe. WebMaster de medicinapreventiva.info y medicinapreventiva.com.ve Fotógrafo aficionado: Instagram @rigobertomarcano

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