Estudiar el metaboloma: una forma más precisa de medir los efectos nocivos de la obesidad en la salud | Por: @rigotordoc
Hasta ahora, la forma más aceptada para determinar la obesidad era la medida del índice de masa corporal (IMC), una fórmula matemática simple que utiliza peso y altura de cada individuo. Ahora, un artículo que aparece en la revista «Cell Metabolism» presenta una nueva vía para evaluar la obesidad. El estudio analizó tanto el metaboloma como el genoma y su relación con el IMC.
El metaboloma es el conjunto completo de las pequeñas moléculas denominadas metabolitos que se pueden encontrar en una muestra biológica, como el plasma sanguíneo. Estos químicos incluyen ácidos grasos, aminoácidos, azúcares y vitaminas, por nombrar algunos. Los cambios del metaboloma en respuesta a las interacciones entre el genoma y el medio ambiente. Quienes estudian metabolómica dicen que está a punto de convertirse en una parte importante de la medicina personalizada, junto con la genómica, la proteómica y el análisis del microbioma.
La obesidad es uno de los problemas más generalizados que enfrenta la salud de nuestra sociedad en la actualidad. El vínculo entre la obesidad y problemas de salud es más que evidente y las personas obesas tienen un mayor riesgo de diabetes tipo 2, cáncer o enfermedad hepática y cardíaca entre otras enfermedades. Pero esta conexión no siempre está demasiado clara. Por esta razón, han tratado de desarrollar mejores formas de determinar quién tiene un mayor riesgo de desarrollar estas complicaciones.
En todo el mundo, la prevalencia de la obesidad casi se ha triplicado desde 1975, con un 39% de los adultos del mundo con sobrepeso y un 13% con obesidad (OMS, 2018). La alta prevalencia se puede atribuir parcialmente al aumento del consumo de alimentos hipercalóricos y estilos de vida sedentarios (OMS, 2018).
Estudios anteriores han identificado firmas metabólicas asociadas con la obesidad, que incluyen niveles elevados de aminoácidos de cadena ramificada y aromáticos, así como glicerol y glicerofosfocolinas. Sin embargo, los trabajos previos se han limitado al centrarse en un número relativamente pequeño de metabolitos, individuos o fenotipos de obesidad.
La caracterización de los metabolitos asociados con la obesidad puede proporcionar información sobre los mecanismos que conducen a esta enfermedad y las consecuencias asociadas. La evaluación longitudinal del aumento de peso y la pérdida de peso a lo largo del tiempo puede indicar si hay cambios metabolómicos que causan obesidad, lo que significa que los niveles actuales de metabolitos podrían predecir futuros cambios de peso, o si todos los cambios de metabolitos asociados con la obesidad son una consecuencia de los cambios de peso.
La incorporación de la genética en esta evaluación permite determinar si la variación genética conduce a cambios en los metabolitos que posteriormente resultan en obesidad, lo que permite una descripción más detallada de la vía causal hacia la obesidad. Finalmente, la investigación en esta área puede identificar biomarcadores de la obesidad y de diferentes tipos de obesidad, por ejemplo, biomarcadores de la llamada obesidad saludable.
Hay llamados recientes para mejorar el fenotipado en un gran número de personas obesas con el objetivo de comprender los factores que hacen a las personas susceptibles (o protegidas de) la obesidad, acompañada de una mejor explicación de los factores que explican la variabilidad en el éxito de diferentes tratamientos para la obesidad.
En este trabajo, en un esfuerzo por comprender la relación entre las perturbaciones metabólicas y el estado obeso, se analizaron 2.396 individuos con mediciones longitudinales del índice de masa corporal (IMC), datos antropomorfos, exploraciones con DEXA de todo el cuerpo y metaboloma, combinadas con el riesgo genético de referencia.
El ensayo de metaboloma cubrió hasta 1.007 metabolitos en hasta tres puntos de tiempo distintos para cada individuo durante el curso del estudio. Se identificaron asociaciones entre casi un tercio del metaboloma y el IMC, y se mostró que los niveles de metabolitos pueden predecir el estado de obesidad con una especificidad y sensibilidad de aproximadamente 80% a 90%. El perfil del metaboloma es un fuerte indicador de la salud metabólica en comparación con la evaluación del riesgo poligénico y las mediciones antropomórficas del IMC.
«Estamos tratando de identificar la heterogeneidad en lo que actualmente llamamos obesidad. Hay una necesidad de formas más precisas de medir», señala el autor principal Amalio Telenti profesor de genómica en Scripps Research. «Aunque está claro que la obesidad está relacionada con determinadas enfermedades, no todas las personas obesas terminarán por desarrollarlas. Además, hay personas que sin parecer obesas, tienen todas las complicaciones relacionadas con la enfermedad».
En este estudio, los investigadores utilizaron datos de TwinsUK, un estudio de varios años que examina las influencias genéticas y ambientales en la salud humana y el envejecimiento. Este estudio ha analizado las medidas metabólicas y corporales de casi 2.000 gemelos adultos que se habían recogido en tres periodos de tiempo durante 13 años. También utilizaron datos de un solo espacio temporal de otros 427 voluntarios. Encontraron que aproximadamente un tercio de los metabolitos incluidos en el estudio estaban asociados con cambios en el IMC.
(B) Factors associated with being an mBMI outlier. Participants were split into five groups: those whose metabolome accurately predicted their BMI (residual after accounting for age, sex, and BMI between −0.5 and 0.5) whose BMIs were either normal (18.5–25), overweight (25–30), or obese (>30), and those whose metabolome predicted a substantially higher mBMI than the actual BMI (residual < −0.5) or a substantially lower mBMI than the actual BMI (residual > 0.5). All y axis values are scaled to a range from 0 to 1 to allow comparison across groups.
(C) The same process is used to show DEXA imaging values associated with metabolic BMI outliers. The mBMI >> BMI and mBMI << BMI groups had a comparable measured BMI and age; however, these two groups were statistically significantly different from each other (p < 0.01) for all modalities except blood pressure, LDL, total cholesterol, and polygenic risk score. Additionally, the mBMI >> BMI group was statistically significantly different from normal weight, metabolically healthy people (p < 0.01) for all traits (except LDL), while mBMI << BMI individuals were only statistically different in diastolic blood pressure (p = 0.005). In contrast, outliers with mBMI << BMI were always statistically significantly different from obese, metabolically obese individuals (except systolic blood pressure, LDL, and total cholesterol), while mBMI >> BMI individuals were only statistically different in percent body fat (p = 4.4 × 10−6). LDL, low-density lipoprotein; HDL, high-density lipoprotein. The correlations of each modality with mBMI can be found in Table S2.
Whiskers of boxplot extend to the most extreme points no greater than 1.5 times the interquartile range (distance between the first and third quartiles).
«Para la mayoría de las personas el metaboloma está estrechamente relacionado con el peso y el IMC -explica Telenti-. Cada vez que alguien gana o pierde un kilo, su metaboloma cambia. Es casi lineal». Pero al mismo tiempo, agrega, «correlacionar bien no es lo mismo que correlacionar perfectamente, y ahí es donde este trabajo se resultó ser muy interesante».
(B) Body composition profiles (red, visceral adipose tissue; yellow, subcutaneous adipose tissue; cyan, muscle).
(C) Waist to hip cross-sections (hip, mid femoral head; waist, top of ASIS).
Aunque ya se han realizado estudios con personas cuyo IMC no coincide con su salud metabólica, esta es una nueva forma de definir quién es metabólicamente saludable, apunta la investigadora Liz Cirulli, investigadora de Human Longevity Inc. «En todo el espectro de peso, encontramos personas que eran más pesadas o más livianas de lo esperado según su metaboloma». Estas diferencias se detectaron en una gama de metabolitos vinculados a diversas enfermedades.
Los resultados del presente estudio resaltan la profunda alteración del metaboloma en la obesidad e identifican una firma del metaboloma que sirve para examinar la salud metabólica sin las limitaciones de las mediciones antropomorfas o el costo, el tiempo y los requisitos de equipamiento de las tecnologías de imagen.
Casi un tercio de los aproximadamente 1.000 metabolitos medidos en el estudio se asociaron con el IMC, y 49 se seleccionaron como una firma sólida para el estudio del IMC, la obesidad, la enfermedad metabólica y la genética del IMC.
Consistente con estudios previos y trabajos previos en la cohorte de TwinsUK, los aminoácidos de cadena ramificada y aromáticos, y los metabolitos involucrados en el metabolismo de los nucleótidos, como el urato y la pseudouridina, están fuertemente perturbados por la obesidad.
Se cree que la razón subyacente de la perturbación del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada en individuos obesos y aquellos con resistencia a la insulina está relacionada con las diferencias en el catabolismo de los aminoácidos en el tejido adiposo. El metabolito único con la asociación más significativa con el IMC fue el urato.
Es bien sabido que el ácido úrico aumenta con la obesidad, debido a la resistencia a la insulina que reduce la capacidad de los riñones para eliminar el ácido úrico, pero trabajos anteriores no han enfatizado el poder del urato para predecir el IMC. También se encontró una fuerte señal de que los lípidos se asocian con el IMC, con un enriquecimiento de las asociaciones encontradas para los lípidos de glicerol.
Estos resultados son consistentes con estudios previos que muestran que las esfingomielinas y diacilgliceroles aumentan con el IMC, mientras que las lisofosfocolinas disminuyen con el IMC, mientras que otras fosfatidilcolinas diferentes tienen efectos en ambas direcciones. Una serie de metabolitos asociados al IMC (12 de la firma de 49 metabolitos) se asociaron con resistencia a la insulina después de controlar el IMC.
El estudio encontró que los niveles de metabolitos no proporcionaron poder predictivo para futuros cambios de peso. En general, las alteraciones del metaboloma aparecen como consecuencia de cambios en el peso en lugar de ser un factor contribuyente. Si bien el IMC se correlaciona bien y en gran medida con los resultados de salud individuales, no tiene la sensibilidad para identificar valores atípicos, algunos de los cuales tienen consecuencias de salud únicas.
Un metaboloma anormal se asoció en el presente estudio con un aumento de aproximadamente 5 veces en los eventos cardiovasculares de línea base y un aumento adicional de 2 veces en los eventos cardiovasculares durante el seguimiento cuando se compararon individuos con IMC pero con firmas de metabolomas opuestos. Por lo tanto, si bien los hallazgos están en línea con las relaciones entre el estado obeso metabólicamente sano y los rasgos relacionados con la salud como el síndrome metabólico y el cuerpo graso, extendemos esta relación a la categoría más amplia de individuos metabólicamente sanos e insalubres sobre la base de la disparidad entre el mBMI y el IMC.
En línea con la observación de que un conjunto más rico de biomarcadores es más preciso que un panel más estrecho de biomarcadores individuales, se observó que 650 metabolitos podrían explicar ~ 50% y una firma de 49 metabolitos de los mejores marcadores podría explicar 43% de varianza en el IMC . En contraste, un modelo convencional que incluía edad, sexo, HDL, LDL, colesterol total y triglicéridos podría explicar el 31%.
En resumen, el presente estudio destaca los riesgos para la salud del metaboloma perturbado. El estudio también indica que la genética del IMC está separada de la salud metabólica y los servicios para priorizar un subconjunto de individuos para el análisis genético. La evaluación del metaboloma y el genoma del IMC sienta las bases para futuros estudios sobre la heterogeneidad de la obesidad y el tratamiento de sus endofenotipos.
Es decir que la genética no se correlacionó tan bien como se esperaba. Las diferencias en la genética entre las poblaciones obesas y no obesas no mostraron patrones lo suficientemente distintos para ser predictivos. La excepción fue con unos pocos genes particulares que se sabe que están relacionados con la obesidad extrema, como las mutaciones en MC4R. Se conoce que dicho gen desempeña un papel fundamental en la regulación de la ingesta de alimentos y el balance energético.
Telenti subraya que las pruebas de metaboloma desarrolladas para este documento son todavía un desarrollo académico y se necesita mucha más investigación antes de que puedan validarse y establecerse para uso clínico. Pero espera que en el futuro, alguien obtenga un análisis completo de todos los metabolitos en su cuerpo con un test de sangre, en lugar de la batería de exámenes que actualmente forma parte de un examen físico estándar.
Cirulli dice que el trabajo futuro analizará la definición de firmas metabólicas para otros rasgos, como la presión arterial y las proporciones de androide / ginoide , una medida de diferentes tipos de grasa corporal.
Fuentes: abc.es / cell.com
Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier @rigotordoc
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