El Cefiderocol: un nuevo antibiótico que actúa como un caballo de troya para evitar la resistencia bacteriana | Por: @rigotordoc
En un reciente trabajo publicado el 25 de octubre de 2018 en «The Lancet Infectious Diseases», se evaluó la eficacia y la seguridad de un nuevo antibiótico, el cefiderocol frente a imipenem-cilastatina para el tratamiento de la infección complicada del tracto urinario en pacientes con riesgo de infecciones gramnegativas multirresistentes.
Cada día las bacterias se vuelven resistentes a los antibióticos y hacen que algunas infecciones sean increíblemente difíciles de tratar. Algunas revisiones sobre la resistencia a los antimicrobianos estiman que, en 2050, 10 millones de personas fallecerán cada año por infecciones resistentes a los medicamentos.
Las bacterias gramnegativas resistentes a carbapenem representan la mayor prioridad para abordar la resistencia global a los antibióticos. Cefiderocol (S-649266), una nueva cefalosporina sideróforo, tiene una amplia actividad contra Enterobacteriaceae y bacterias no fermentadoras, como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, incluidas cepas resistentes a carbapenem.
Los hallazgos muestran que los pacientes tratados con el fármaco a base de sideróforos, cefiderocol, tuvieron un nivel más alto y más sostenido de erradicación de patógenos y resultados clínicos similares a los tratados con el estándar de atención actual.
El cefiderocol es novedoso en su enfoque a la hora de superar los tres mecanismos principales de resistencia a los antibióticos utilizados por las bacterias gramnegativas: dos membranas externas que dificultan la penetración de los antibióticos, los canales de la porina que pueden adaptarse y cambiar para bloquear la entrada de antibióticos, y el flujo de salida.
La estructura química del cefiderocol es similar a la cefepima, una cefalosporina de cuarta generación, con una diferencia importante en la presencia de un grupo catecol en la cadena lateral en la posición 3 de cefiderocol. Este catecol actúa como un compuesto sideróforo que se une al hierro libre y se transporta activamente a través de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas hacia el espacio periplásmico utilizando el sistema de transporte activo de sideroforéon de la bacteria.
La actividad bactericida primaria del cefiderocol resulta de la inhibición de la síntesis de la pared celular de las bacterias gramnegativas mediante la unión a proteínas de unión a la penicilina.
Hallazgos:
Entre el 5 de febrero de 2015 y el 16 de agosto de 2016, 452 pacientes fueron asignados al azar a cefiderocol (n = 303) o imipenem-cilastatina (n = 149), de los cuales 448 pacientes (n = 300 en el grupo de cefiderocol; n = 148 en el grupo imipenem-cilastatina) recibió tratamiento. 371 pacientes (n = 252 pacientes en el grupo de cefiderocol; n = 119 pacientes en el grupo de imipenem-cilastatina) tenían uropatógenos Gram-negativos calificados (≥1 × 10 5 UFC / ml) y se incluyeron en el análisis de eficacia primaria.
En la prueba de curación, el objetivo principal de eficacia fue alcanzado por 183 (73%) de 252 pacientes en el grupo de cefiderocol y 65 (55%) de 119 pacientes en el grupo de imipenem-cilastatina, con una diferencia de tratamiento ajustada de 18 · 58% (p = 0 · 0004), estableciendo la no inferioridad del cefiderocol.
El cefiderocol fue bien tolerado. Los eventos adversos ocurrieron en 122 (41%) de 300 pacientes en el grupo de cefiderocol y 76 (51%) de 148 pacientes en el grupo de imipenem-cilastatina, con trastornos gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos y dolor abdominal) los eventos adversos más comunes para ambos grupos de tratamiento (35 [12%] pacientes en el grupo de cefiderocol y 27 [18%] pacientes en el grupo de imipenem-cilastatina).
«Cefiderocol actúa como un caballo de Troya», explica Simon Portsmouth, Shionogi Ing (EE. UU.), quien dirigió la investigación. «El medicamento utiliza un nuevo mecanismo de entrada celular que aprovecha la necesidad de hierro de las bacterias para sobrevivir. Durante una infección aguda, una de nuestras respuestas inmunitarias innatas es crear un ambiente pobre en hierro. En respuesta, las bacterias aumentan su consumo de hierro».
Las nuevas clases de antibióticos, que atacan a las bacterias de formas completamente nuevas, son muy necesarias. Según explican en su trabajo, el cefiderocol se une a los canales de hierro y es transportado a través de la membrana externa adicional por el propio sistema de transporte de hierro de la bacteria.
Los expertos creen que las nuevas clases de antibióticos, que atacan a las bacterias de formas completamente nuevas, son muy necesarias. Disponer de nuevos antibióticos es una urgente necesidad ya que las tasas de infecciones resistentes a antibióticos se han duplicado aproximadamente desde el año 2002. El mes pasado, en el IDWeek 2018, una de las conferencias científicas más relevantes, se presentaron cinco antibióticos prometedores -TP-6076, CF-301, Tebipenem Pivoxil (SPR994), Ibrexafungerp y ETX2514 y sulbactam – para infecciones causadas por organismos resistentes.
El perfil de seguridad de cefiderocol es consistente con el perfil de seguridad esperado para una cefalosporina. La menor incidencia de diarrea y colitis por C. difficile observada en el grupo de tratamiento con cefiderocol en comparación con el grupo de imipenem-cilastain podría ser atribuible a la ausencia de actividad de cefiderocol contra anaerobios o bacterias Gram-positivas.
Un mayor riesgo de colitis por C. difficile se ha asociado con el uso de carbapenemas de amplio espectro como el imipenem. Además, no se identificaron diferencias en la hepcidina plasmática u otros parámetros de la homeostasis del hierro entre los grupos de cefiderocol e imipenem-cilastatina.
Como un antibiótico sideróforo, el cefiderocol es un enfoque novedoso que podría usarse para superar la resistencia gramnegativa. El cefiderocol tiene una amplia actividad in vitro contra los patógenos gramnegativos, incluidas las cepas multirresistentes y resistentes al carbapenem, y un perfil de seguridad que parece ser similar al de otras cefalosporinas, lo que indica que es un fármaco prometedor para el uso en pacientes con tratamiento limitado. Opciones debido a la resistencia a los antimicrobianos o toxicidades relacionadas con los medicamentos.
Fuentes: abc.es / thelancet.com
Referencia: Simon Portsmouth, David van Veenhuyzen, Roger Echols et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Published online October 25, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30554-1
Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier @rigotordoc
Medicina Interna
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