Resultados prometedores para un nuevo antidiabético administrado UNA VEZ POR SEMANA | Por: @linternista
Un nuevo fármaco antidiabético, el semaglutide, un agonista de péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) que se administra por vía subcutánea una vez por semana, ha demostrado resultados positivos en el estudio para evaluar resultados cardiovasculares y de otro tipo Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) en pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Pacientes tratados con una de dos dosis semanales del fármaco en fase de investigación semaglutide (Novo Nordisk), que tiene una vida media prolongada y sólo es necesario inyectarlo por vía subcutánea una vez a la semana, tuvo una reducción significativa del 26% en el riesgo de la variable compuesta primaria, consistente en muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal o ictus no mortal en el curso de dos años, en comparación con los que recibieron placebo, fue presentado en el Congreso Anual de la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes (EASD) 2016.
El semaglutide también fue un fármaco antihiperglucémico potente, con reducciones importantes y sostenidas en las concentraciones de HbA1c en comparación con el placebo y tasas similares de hipoglucemia, aunque la reducción de la glucosa no fue el criterio principal de valoración del estudio.
El riesgo cardiovascular más bajo se debió principalmente a una disminución significativa del 39% en el ictus no mortal y una disminución del 26% en el infarto de miocardio no mortal (no significativa); no hubo ninguna diferencia en muertes cardiovasculares entre los diferentes grupos del estudio: grupos con 0,5 mg de semaglutide una vez a la semana, 1,0 mg de semaglutide una vez a la semana y con placebo correspondientes. Además, el número de pacientes que necesitaría tratarse para evitar un episodio de la variable principal en el curso de dos años fue 45.
Los resultados principales del estudio de 3.200 pacientes llevado a cabo en 22 países fueron comunicados por el investigador principal, el Dr. Steven P. Marso, cardiólogo del Centro Médico de Investigación, Kansas City, Missouri, con el beneplácito de una sala de convenciones abarrotada y fueron simultáneamente publicados en versión electrónica en The New England Journal of Medicine.
El Dr. Lars Rydén, cardiólogo del hospital de la Universidad de Karolinska, en Estocolmo, Suecia, que no intervino en el estudio SUSTAIN-6 pero que fue el comentarista designado en el congreso, dijo que la reducción de los episodios cardiovasculares observada con semaglutide en el estudio «es muy considerable y mejor que» lo observado en algunos estudios con fármacos cardiológicos, por ejemplo, fármacos estabilizadores de las plaquetas.
Sin embargo, señaló que la separación de las curvas «tardan algún tiempo, alrededor de un año y medio, pero a partir de entonces aumenta el beneficio». Dado que el criterio principal de valoración se debió al ictus no mortal y en menor grado al infarto de miocardio, pero no a la muerte, y que la hospitalización por insuficiencia cardiaca no resultó afectada, es probable el efecto de la semaglutida sobre la aterosclerosis, afirmó.
Con respecto a la falta de reducción de las muertes cardiovasculares con semaglutida en el estudio, el Dr. Rydén dijo:»Tarda tiempo en que los beneficios cardiovasculares se traduzcan en mortalidad: sólo 2,1 años de duración en el estudio. Tuvieron suficientes episodios para demostrar lo que querían, pero todavía es un periodo muy breve en la vida de las personas con diabetes».
Hubo una inquietud sobre las tasas más altas de retinopatía como complicación en quienes recibieron semaglutide. La hemorragia vítrea, la ceguera o los trastornos que precisaron tratamiento con un compuesto intravítreo o fotocoagulación, fueron significativamente más frecuentes en quienes recibieron semaglutida, presentándose en el 3% de los pacientes que recibieron el compuesto activo, en comparación con 1,8% en el grupo con placebo, un incremento de 76% (p = 0,02).
Al pedirle sus comentarios sobre los hallazgos el Dr. Bernie Zinman, MDCM, FRCPC, FACP, endocrinólogo del Hospital Mount Sinai, en Toronto, Ontario, resaltó que «los resultados retinianos en el estudio SUSTAIN-6 no se pueden ignorar; es un pequeño número de episodios, pero el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results—A Long Term Evaluation), también tuvo resultados que se inclinaban en esa dirección, de manera que creo que se tiene que evaluar más para determinar si esto es real o no».
«¿Es sólo un agravamiento de la retinopatía cuando se obtiene una mejora rápida y control de la glucosa? O ¿hay algún efecto biológico sobre el ojo? Esto no se ha determinado».
Era maravillosa para la diabetes: ¿combinaciones de agonistas de GLP-1 e inhibidor de SGLT-2?
La semaglutida se suma a otro agonista de GLP-1 de Novo Nordisk, liraglutida (Victoza), que en junio de 2016 demostró una ventaja cardiovascular cuando se añadió al tratamiento habitual de la diabetes de tipo 2 en pacientes con alto riesgo cardiovascular en el estudio LEADER.
LEADER fue el segundo de tales estudios de seguridad cardiovascular exigidos por la FDA para que un fármaco antidiabético demuestre una ventaja cardiovascular, más que sólo la falta de daño, además del tratamiento estándar en pacientes con diabetes de tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, después del estudio EMPA-REG, y el primero con un fármaco de la clase de los agonistas de receptor de GLP-1.
EMPA-REG fue el primer estudio en demostrar una reducción en la muerte de origen cardiovascular con un fármaco antihiperglucémico, el inhibidor de cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGL T2) empagliflozina (Jardiance/Boehringer Ingelheim/Lilly), una clase diferente de compuesto antidiabético moderno, y este estudio fue informado hace un año, en el congreso de la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes en 2015.
Es importante que estas dos clases de compuestos antihiperglucémicos, los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 parezcan estar reduciendo los episodios cardiovasculares a través de diferentes mecanismos ― los agonistas de GLP-1 a través de un retraso en el avance de la aterosclerosis, en tanto que los inhibidores de SGLT2 al parecer están evitando la insuficiencia cardiaca y las muertes asociadas ―.
Por lo que respecta específicamente a SUSTAIN-6, el Dr. Zinman dijo: «Es interesante contar con otro estudio positivo en relación con variables cardiovasculares. Lo que destacó fue el efecto muy sólido en la reducción de la variable principal en un pequeño número de pacientes durante un periodo breve. Y pese a que todos dieron tratamiento para lograr el objetivo, la diferencia en HbA1c fue considerable entre semaglutide y placebo, de manera que este es un fármaco muy potente que reduce muy bien la HbA1c».
«Los endocrinólogos y los médicos de atención primaria van a estar muy contentos de que ahora tenemos oportunidades de utilizar compuestos que pueden reducir las variables cardiovasculares», observó. Sin embargo, «al igual que con todos los estudios, se plantean nuevas interrogantes», señaló el Dr. Zinman. «Es un poco decepcionante que no haya ningún cambio en la muerte de origen cardiovascular, en tanto que con el estudio LEADER sí la hubo», y reiteró que se necesita más investigación para determinar si la manifestación de retinopatía es o no es un problema.
Variables cardiovasculares en SUSTAIN-6
En el estudio SUSTAIN-6, 3297 pacientes con diabetes tipo 2 y una HbA1c de 7% o más de un mínimo de edad de 50 años fueron distribuidos de manera aleatoria. De ellos, 2735 tuvieron documentadas enfermedad cardiovascular, nefropatía crónica o ambas; los restantes tenían un mínimo de 60 años, con al menos un factor de riesgo cardiovascular. La media de duración de la diabetes fue 13,9 años y la media de HbA1c fue 8,7%.
La mayoría de los pacientes (93,5%) estaban tomando medicación antihipertensora, 76,5% estaban recibiendo fármacos hipolipidemiantes y 76,3% estaban recibiendo fármacos antitrombóticos.
El estudio es el primer estudio previo a la aprobación en demostrar la tolerabilidad cardiovascular de un posible compuesto antidiabético, de acuerdo con los requisitos de la FDA en 2008, y fue realizado entre febrero y diciembre de 2013.
Se utilizó un procedimiento de escalamiento de dosis fija, con una dosis inicial de 0,25 mg de semaglutida (o placebo correspondiente) durante cuatro semanas, que se incrementó a 0,5 mg durante cuatro semanas hasta que se alcanzó la dosis de mantenimiento (0,5 mg o 1,0 mg). No se permitió ningún cambio en la dosis de mantenimiento de semaglutida o placebo en lo que duró el estudio.
El Dr. Marso señaló que la reducción del riesgo cardiovascular observada con semaglutide ocurrió en una fase temprana «y se extendió y fue divergente en el curso del tiempo», pese al hecho de un aumento en la frecuencia del pulso de dos latidos por minuto observada con el fármaco activo en comparación con placebo.
Se observaron reducciones similares con ambas dosis de semaglutide, de manera que se combinaron para fines de análisis.
Durante todo el estudio, una mayor proporción de pacientes del grupo con placebo que del grupo con semaglutide, recibió medicamentos cardiovasculares adicionales, señaló el Dr. Marso.
«La reducción en los episodios cardiovasculares que se observó con semaglutida en el estudio SUSTAIN-6 es notable, dada la pequeña población del estudio y la duración breve», concluyó.
«Estos hallazgos son clínicamente pertinentes, ya que las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de muerte en personas con diabetes de tipo 2, y se necesitan nuevas opciones de tratamiento que también puedan reducir el riesgo de episodios cardiovasculares.
Variables cardiovasculares y microvasculares primarias y secundarias
| Variable | Semaglutide, N = 1648 (%) |
Placebo N=1649 (%) |
Hazard ratio | P |
| Variable principal combinada * |
6,6 | 8,9 | 0,74 | <0,001 para no inferioridad; 0,02 para superioridad |
| Muerte por cualquier causa | 3,8 | 3,6 | 1,05 | 0,79 |
| Muerte CV | 2,7 | 2,8 | 0,98 | 0,92 |
| IM no mortal | 2,9 | 3,9 | 0,74 | 0,12 |
| Accidente cerebrovascular no mortal | 1,6 | 2,7 | 0,61 | 0,04 |
| Revascularización | 5,0 | 7,6 | 0,65 | 0,003 |
| Hospitalización por insuficiencia cardiaca | 3,6 | 3,3 | 1,11 | 0,57 |
| Complicaciones de retinopatía | 3,0 | 1,8 | 1,76 | 0,02 |
| Nefropatía inicial o agravada | 3,8 | 6,1 | 0,64 | 0,005 |
| *Reducción de la glucosa y otras variables clínicas y tolerabilidad; CV: cardiovascular; IM: infarto de miocardio. | ||||
La Dra. Tina Vilsbøll, DMSc, endocrinóloga del Centro para Investigación de Diabetes, en el Hospital Gentofte, en Copenhague, Dinamarca, documentó el «efecto sostenido» del semaglutide con respecto a HbA1c y glucosa plasmática en ayunas. A partir de un inicio general de 8,7%, el semaglutide redujo significativamente la HbA1c en 1,4% y 1,1% (para las dos dosis) en comparación con 0,4% con placebo.
«Así que 39% de los pacientes con la dosis de 0,5 mg de semaglutide y 49% de aquellos con la dosis de 1,0 mg alcanzaron el objetivo de HbA1c < 7,0% establecido por la ADA», señaló la Dra. Vilsbøll, y una proporción más alta de los pacientes que recibieron placebo tuvieron que intensificar su otro tratamiento antihiperglucémico.
Las tasas de hipoglucemia no fueron diferentes tampoco entre los grupos con activo y con placebo, afirmó.
El peso corporal «disminuyó casi 5 kg con la dosis de 1,0 mg de semaglutida a partir de una media de 92,1 kg», en comparación con la pérdida de peso de 3,6 kg, en promedio, en el grupo con 0,5 mg y 0,5 a 0,7 kg en quienes recibieron placebo.
Mientras tanto, el Dr. Lawrence Leiter, FRCP, director de la clínica de lípidos en el St. Michael’s Hospital, Toronto, Ontario, presentó los hallazgos de tolerabilidad del estudio SUSTAIN-6 y señaló que el número total de efectos adversos fue equivalente entre todos los grupos, y que se observaron pocos efectos adversos importantes con semaglutide. Como sería de esperar, los efectos secundarios más frecuentes con el fármaco activo fueron de carácter digestivo; náuseas, vómitos y diarrea, y la suspensión del tratamiento por estos motivos fue más frecuente con semaglutide.
La pancreatitis se presentó en cifras bajas y similares en los grupos con el fármaco activo y con placebo, y la frecuencia y la tasa de neoplasias malignas también fue similar entre todos los grupos.
La Dra. Vilsbøll comentó los resultados de retinopatía con más detalle: la mayoría de los sujetos que después presentaron complicaciones de retinopatía diabética (>80%) tenían retinopatía preexistente al inicio.
En concreto, 38 pacientes que tomaron semaglutida necesitaron fotocoagulación retiniana, frente a 20 con placebo; 16 tuvieron una hemorragia vítrea por contraposición a siete; en tanto que 16 necesitaron tratamiento con compuestos intravítreos en comparación con 13 con placeo; y cinco de los que tomaron semaglutide presentaron inicio de ceguera relacionada con la diabetes, en comparación con uno del grupo con placebo.
«Tenemos que analizar esto con más detalle; no tengo la explicación precisa de por qué ocurre esto, pero las cifras fueron en general bajas», dijo la Dra. Vilsbøll.
En cambio, hubo un «efecto muy agradable» de la semaglutide sobre la nefropatía, señaló. En conclusión, dijo: «Es formidable ver otro estudio con un agonista de GLP-1 que es positivo. Es en una población con alto riesgo y no estamos del todo seguros si veremos los mismos resultados en una población más amplia.
«Sin embargo, una reducción de 26% en el riesgo en general es realmente importante para mí como diabetóloga con esta clase de fármacos. Podría pasar un par de años para que veamos la comercialización de este compuesto, pero es una buena adición a la clase y es muy bueno para el paciente».
Fuente: espanol.medscape.com
