Combinación de metformina + insulina reduce la mortalidad en pacientes diabéticos tipo 2 | Por: @linternista

Un nuevo estudio retrospectivo, recientemente publicado en PLoS One, indica que en los pacientes con diabetes tipo 2 el tratamiento con insulina es eficiente y reduce la mortalidad cuando se utiliza con metformina.

La investigación realizada por un equipo de la Universidad de Cardiff en Gales, demostró que los pacientes con insulina y metformina tenían una reducción significativa de 40% en el riesgo de muerte y una disminución significativa de 25% en el riesgo de complicaciones cardiacas graves en comparación con los tratados únicamente con insulina. Sin embargo, la combinación no fue significativa para reducir el cáncer.

Según el autor principal, el Dr.Craig Currie, profesor de farmacoepidemiología aplicada de la Universidad de Cardiff en Gales, «Si es del todo posible, los pacientes con diabetes de tipo 2 a los que se inicia insulina también se les debe administrar metformina».

El Dr. Jason Baker, profesor asistente en medicina clínica y endocrinólogo de base en Weill Cornell Medicine, Nueva York, quien no participó en la investigaciónj, y quien ha ejercido la endocrinología durante 15 años, él mismo tiene diabetes de tipo 1 y trata a pacientes con diabetes de tipo 1 y también de tipo 2, dijo: «Estos resultados de un análisis retrospectivo no son sorprendentes y respaldan lo que ya sabemos. Es tranquilizante y un recordatorio de que la insulina por sí sola puede no ser adecuada en algunos de nuestros pacientes».

El estudio de Cardiff

Los investigadores de Cardiff utilizaron el Clinical Practice Research Datalink, que integra datos longitudinales de 660 consultorios de atención primaria participantes en el Reino Unido.

El tratamiento intensivo de pacientes con diabetes de tipo 2 suele implicar el empleo de insulina sola o en combinación con otros fármacos antihiperglucémicos.

Los datos fueron obtenidos entre enero de 2000 y enero de 2013 para pacientes con diagnóstico de diabetes de tipo 2, pacientes a los que se prescribió al menos dos clases de fármacos antihiperglucémicos aparte de la insulina, o pacientes con diagnóstico de diabetes de tipo 2 y una prescripción de un medicamento antihiperglucémico, además de la insulina.

Se excluyó a los pacientes por diabetes secundaria, una dosis de insulina de más de 4 unidades/kg/día, peso no registrado y antecedente de angiopatía de grandes vasos o cáncer.

El criterio principal de valoración fue la mortalidad por todas las causas; los criterios secundarios de valoración fueron las complicaciones cardiacas graves nuevas (infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) y cáncer primario (con exclusión de cáncer de la piel no melanoma).

Dado un desequilibrio en las características iniciales, también se llevó a cabo un análisis en los pacientes con puntuaciones de propensión equiparables.

Primer estudio en tomar en cuenta la exposición a la insulina, equiparada según puntuación de propensión

De 12.020 pacientes con diabetes de tipo 2 que avanzaron a insulina sola o en combinación con metformina, a 5536 se les prescribió insulina y metformina y a 6484 se les prescribió sólo insulina. Se efectuó seguimiento durante una mediana de 2,5 años.

Las características iniciales demostraron que los pacientes tratados con insulina y metformina eran más jóvenes (mediana: 61 años frente a 67 años para la insulina sola; p < 0,001) y tenían un índice de masa corporal medio más alto (31,2 kg/m2 frente a 28,2 kg/m2 para la insulina sola; p < 0,001) y una mediana más baja de concentraciones séricas de creatinina (83,0 frente a 95,0 µmol/L para sólo insulina; p < 0,001); y que menos pacientes con el tratamiento combinado tenían un antecedente de angiopatía de grandes vasos (14% frente a 27%; p < 0,001) y cáncer (8% frente a 12%; p < 0,001).

Los investigadores señalaron estas diferencias (que pueden constituirse en un sesgo importante en la investigación) en las características iniciales y observaron: «La población de personas que recibe insulina en combinación con metformina puede ser más sana que el grupo que recibe monoterapia».

También en la mezcla figura el hecho de que la metformina está contraindicada en pacientes con disfunción renal grave. En su análisis, los investigadores señalan que «28% de los pacientes del grupo que recibió monoterapia con insulina tenía un antecedente previo de nefropatía, frente a 18% del grupo que recibió insulina más metformina».

Considerando como un grupo de referencia a los pacientes a los que sólo se prescribió insulina, la razón de riesgo (HR, por sus siglas en inglés) para la mortalidad por todas las causas con la combinación de insulina y metformina fue 0,60; esta tendencia persistió para muchos de los subgrupos analizados, tales como género sexual, edad, índice de comorbilidad de Charlson, HbA1c inicial, IMC y duración de la diabetes. En los pacientes equiparados según puntuación de propensión, la tendencia persistió (HR: 0,62).

Los pacientes a los que se prescribió insulina y metformina también tuvieron una reducción del riesgo de complicaciones cardiacas graves (HR: 0,75) en comparación con los que recibieron sólo insulina. En el análisis de subgrupos, los datos reflejaron los observados para la mortalidad por todas las causas.

Sin embargo, no se documentó la significación para las complicaciones cardiacas graves para un análisis de pacientes equiparados según puntuaciones de propensión.

En los pacientes que recibieron sólo insulina, los investigadores señalaron que aquellos a los que se les prescribió insulina en dosis altas tuvieron un incremento de 28% en el riesgo de mortalidad por todas las causas, en comparación con aquellos que recibieron insulina en dosis bajas; el riesgo de complicaciones cardiacas graves no se redujo significativamente para el grupo con dosis bajas.

El Dr. Currie y sus colaboradores señalan: «A nuestro entender, este es el primer estudio en tomar en cuenta la exposición a la insulina y en equiparar las cohortes según su propensión de puntuación».

Implicaciones para el ejercicio clínico: tendencia a utilizar insulina con metformina

Según el Dr. Currie: «Si bien esta investigación indica los beneficios potenciales de utilizar insulina en combinación con metformina, esperamos que persuadirá a los investigadores para llevar a cabo estudios aleatorizados que corroboren estos resultados».

Él y sus colaboradores señalan que ya ha habido una tendencia a una disminución en el uso de la monoterapia con insulina durante la última década.

Señalaron que en el Reino Unido la tasa de utilización de insulina ha aumentado más de seis tantos entre 1991 y 2010. Si bien la insulina se utilizó principalmente como monoterapia en 1991, en 2010, a 42% de los pacientes se les prescribió insulina en combinación con metformina y la utilización de monoterapia con insulina disminuyó a 37% de los pacientes.

Y con base en la información de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en Estados Unidos, el porcentaje de pacientes con diabetes a los que se prescribió insulina sólo disminuyó de 26% en 1997 a 17,8% en 2011 y el porcentaje de aquellos a los que se prescribió insulina y medicación oral aumentó de 9,1% a 13 por ciento.

Sin embargo, el número de pacientes que tomó medicación contra la diabetes  se incrementó a más del doble durante el mismo periodo ―desde 8,4 millones en 1997 hasta 17,7 millones en 2011―.

Resaltó: «Es una tragedia que todavía estemos haciendo preguntas sobre los fármacos de utilización común», dijo el Dr. Currie. «Estos riesgos y beneficios no debieran estar surgiendo décadas después que se han comenzado a utilizar estos fármacos».

Sin embargo, los objetivos de tratamiento de los pacientes con diabetes de tipo 2 también se han modificado desde la década de 1990.

En un documento «Guía para la Industria«, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, señaló que en el último siglo el tratamiento se enfocó en reducir el riesgo de complicaciones diabéticas, tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía.

En tanto que en el último decenio la diabetes de tipo 2 ha sido reconocida como un equivalente a riesgo cardiovascular por organizaciones importantes como la American Heart Association, la American Diabetes Association (Circulation. 2015;132:691-718) y la European Society of Cardiology (Eur Heart J. 2013;34: 3035-3087).

Es por esto que en 2008 la FDA exigió que todos los fármacos debían demostrar que «el tratamiento de la diabetes de tipo 2 no producirá un aumento inaceptable del riesgo cardiovascular».

Los endocrinólogos saben de la protección que ofrece la metformina

El Dr. Baker explicó que los endocrinólogos saben de la protección que ofrece la metformina. Dijo: «En mi propio ejercicio clínico, menos de 1% de los pacientes con diabetes de tipo 2 reciben sólo insulina».

Explicó que hay «un estilo para tratar la diabetes».

Algunos médicos se inclinan por el uso temprano de insulina. Y en el contexto de la atención primaria  ―que es donde se tratan muchos casos de diabetes de tipo 2― cuando los pacientes no se controlan adecuadamente, a menudo se retiran otros medicamentos al iniciar la insulinoterapia, señaló.

En el contexto de la diabetes de tipo 1, se sabe menos. Sólo insulina y pramlintida  están oficialmente aprobadas en este contexto, por lo que hay menos opciones, indicó el Dr. Baker.

En los contextos adecuados, la metformina a veces se prescribe de manera extraoficial a los pacientes con diabetes de tipo 1. Esas situaciones surgen cuando el control de la glucemia no es adecuado o cuando un paciente tiene preobesidad o no está controlado con insulina en dosis altas.

El Dr. Baker dijo: «Este estudio es un recordatorio de que es importante individualizar el tratamiento de la diabetes para controlar mejor y reducir el riesgo».