¿Concentraciones elevadas de lípidos protegen contra la diabetes? ¿A qué precio? | Por: @linternista
Un provocativo análisis publicado el 3 de agosto de 2016 en JAMA Cardiology revela que el INCREMENTO de las concentraciones de los tres lípidos principales ― C-LDL (colesterol malo), C-HDL (colesterol bueno) y triglicéridos ― se asocia a una disminución del riesgo de diabetes, aun cuando la elevación del C-LDL y de los triglicéridos pronostique un incremento en el riesgo de cardiopatía coronaria.
Según el autor principal, el Dr. Michael V. Holmes, de la Universidad de Oxford, «sabemos por estudios clínicos y estudios genéticos que las estatinas aumentan el riesgo de diabetes y lo que tratamos de hacer aquí es dar respuesta a la pregunta: ‘¿Es esto algo único de las estatinas o es esta una característica general de la reducción del colesterol de las LDL? Y nuestros datos parecen indicar esto último», por consiguiente, los hallazgos no debieran modificar la práctica clínica, ni los pacientes debieran dejar de tomar estatinas o considerar pruebas genéticas.
En un editorial complementario, el Dr. Danish Saleheen (Universidad de Pensilvania, Filadelfia) y sus colaboradores afirman: «Los hallazgos de White y cols. sin duda avivarán la controversia en torno a la relación causal de los principales lípidos plasmáticos con la diabetes de tipo 2».
Lo que probablemente originará más debate es el efecto potencialmente protector de los triglicéridos en la diabetes de tipo 2.
Hallazgos en la arteriopatía coronaria
En el análisis, Michael V. Holmes y colaboradores utilizaron un enfoque de aleatorización mendeliana habitual, así como métodos genéticos más nuevos para generar instrumentos genéticos específicos para C-LDL, C-HDL y triglicéridos, con base en 130 a 140 polimorfismos de un solo nucleótido relacionados con los lípidos y que se identificaron en estudios de asociación de todo el genoma cardiometabólico publicados.
Una elevación genéticamente instrumentada de una desviación estándar (DE) en las concentraciones de C-LDL (equivalente a 38 mg/100 ml) se relacionó en grado significativo con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria (odds ratio [OR]: 1,68). «Demostramos sin lugar a dudas que el colesterol de las LDL produce cardiopatía coronaria». Sin embargo, la misma elevación de los 3 lípidos se asociaron con un menor riesgo de diabetes tipo 2. Los OR fueron 0,79 para las LDL-C y 0,83 para el HDL-C por elevación 1-SD.
Por lo que respecta al C-HDL, al parecer hay un efecto protector cuando se utilizó la aleatorización mendeliana habitual, pero éste se atenuó después que los investigadores utilizaron los enfoques de aleatorización mendeliana multifactorial y aleatorización mendeliana de Egger para tomar en cuenta el pleiotropismo o el potencial de que los rasgos genéticos se asocien a otros biomarcadores. El OR correspondiente para el C-HDL (equivalente a un incremento de 16 mg/100 ml) fue 0,95 (IC 95%: 0,85 – 1,06).
Cuando se aplicaron nuevos enfoques a los triglicéridos, la asociación fue robusta, de manera que un incremento de una desviación estándar en las concentraciones de triglicéridos (equivalente a 89 mg/100 ml) se asoció a un riesgo de arteriopatía coronaria significativamente más alto (OR: 1,28; IC 95%: 1,13 – 1,45).
«Esto es realmente alentador, pues parece indicar que en realidad debiéramos tratar de utilizar fármacos que reduzcan los triglicéridos como una nueva forma de disminuir el riesgo de cardiopatía coronaria», dijo Holmes.
En este sentido, toda la evidencia genética apunta a un rol favorable de los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) para reducir la cardiopatía coronaria, aunque el cuadro es menos claro para los nuevos inhibidores de la proproteína de transporte de éster de colesterilo (CEPT), dado que no son específicos del C-HDL, añadió.
Hallazgos sobre la diabetes
Los editorialistas señalan que si bien los estudios de aleatorización mendeliana han sido satisfactorios para resolver la relevancia causal de los lípidos principales en la cardiopatía coronaria (C-LDL y triglicéridos sí, pero C-HDL no), se necesitan otros enfoques para evaluar más la relevancia causal de estas fracciones de lípidos en relación con la diabetes de tipo 2.
Según Saleheen y colaboradores, «la importancia de este problema es clara: tiene el potencial de aclarar nuevos aspectos de la patogenia de la diabetes de tipo 2 y tiene implicaciones para el efecto de los tratamientos específicos modificadores de lípidos sobre la evolución a la diabetes de tipo 2».
En cuanto al C-LDL y el C-HDL, los análisis de aleatorización mendeliana fueron muy similares, con OR de 0,79 (IC 95%: 0,71 – 0,88) y 0,83 (IC 95%: 0,76 – 0,90), respectivamente, por cada elevación de una desviación estándar.
Sin embargo, para los triglicéridos, se observó el efecto sobre la diabetes únicamente con el empleo del enfoque de aleatorización mendeliana de Egger (OR: 0,83; IC 95%: 0,72 – 0,95) por cada elevación de una desviación estándar.
Tanto los editorialistas como Holmes observan que el efecto protector de los triglicéridos en el riesgo de diabetes es nuevo y a la vez potencialmente «ilógico».
Los estudios de observación informan que los incrementos en los triglicéridos se relacionan con un aumento en el riesgo de diabetes, pero la resistencia a la insulina también produce alteraciones en el metabolismo de los triglicéridos, lo que indica que «no está clara la dirección de la interrelación causal».
Advierten que los datos que indican que los triglicéridos pueden conferir protección contra la diabetes debieran interpretarse con cautela, sobre todo dada la incongruencia en los tres métodos de aleatorización mendeliana, pero añaden que los hallazgos son compatibles con los estudios genéticos recién realizados en europeos y afroestadounidenses.
Si la evidencia es correcta, «las implicaciones de esto son considerables, incluido el potencial de que la intervención para reducir las concentraciones de triglicéridos pudiese paradójicamente aumentar el riesgo de diabetes de tipo 2. Por lo demás, ha habido una serie de extensos estudios de reducción de triglicéridos hasta la fecha, principalmente con fibratos, y en estos estudios en la actualidad no hay indicios de un aumento del riesgo de diabetes de tipo 2 en los participantes distribuidos de manera aleatoria al tratamiento activo».
«Dado el tiempo que fue necesario para descubrir la relación entre el tratamiento con estatinas y el mayor riesgo de diabetes de tipo 2 (aproximadamente 20 años), será importante vigilar con detalle los resultados de estos estudios».
Holmes señala que una de las grandes implicaciones del estudio puede ser en las pruebas de nuevos fármacos como los inhibidores de PCSK9.
«Dado que la disminución del colesterol de las LDL parece aumentar el riesgo de diabetes, sospecho que los estudios clínicos bien pueden aprovechar los marcadores de glucemia como la HbA1c o la glucosa en ayunas y los casos de diabetes como variables secundarias, sólo para analizar realmente a fondo si su fármaco se relaciona o no con este efecto glucémico».
Referencias:
- White, J., Swerdlow, D., HolmesAssociation of Lipid Fractions With Risks for Coronary Artery Disease and Diabetes. JAMA Cardiol. Published online August 03, 2016. doi:10.1001/jamacardio.2016.1884
- Saleheen, Disentangling the Causal Association of Plasma Lipid Traits and Type 2 Diabetes Using Human Genetics. JAMA Cardiol. Published online August 03, 2016. doi:10.1001/jamacardio.2016.2298
