Premio Nobel de Medicina 2018 para el descubrimiento de la terapia del cáncer mediante la inhibición de la regulación inmune negativa | Por: @linternista
El Instituto Karolinska de Estocolmo concedió el Premio Nobel de Medicina al biólogo estadounidense James P. Allison y al médico japonés Tasuko Honjo, por la participación de los dos científicos en un hallazgo que «constituye un hito en la lucha contra el cáncer»: su descubrimiento de la terapia del cáncer mediante la inhibición de la regulación inmune negativa.
Ambos tienen mucho más en común que el Nobel de Medicina, ambos conocen al enemigo desde dentro porque fueron enfermos de cáncer o lo vivieron muy de cerca en sus seres queridos. Pero también porque llevan años defendiendo la inmunoterapia, una estrategia contra el cáncer que no siempre gozó de la popularidad que hoy tiene.
Los “checkpoint inhibitors” estimulan la capacidad antitumoral innata del sistema inmunitario vía muerte celular programada-1 (PD-1). Los anti PD-1 son los “inhibidores del punto de control» (check point). Un anticuerpo (ipilimumab) libera el freno y desactiva el CTLA-4. El PD-1 también funciona como un freno de células T, pero a través de un mecanismo molecular diferente que CTLA-4. La primera anti-PD-1 fue pembrolizumab (Merck) y nivolumab (Bristol-Myers Sqibb), para el tratamiento del melanoma.
«Todavía estoy en una especie de estado de shock», dijo Allison, de 70 años, en una conferencia de prensa poco después del anuncio. «La razón por la que estoy realmente emocionado es que soy un científico básico. No comencé estos estudios para curar el cáncer, sino para mostrar cómo funcionan las células T. Tengo la suerte de que, 20 años después, está ayudando a los pacientes con cáncer «.
Allison, investigador de la Universidad de Texas y del MD Anderson Cancer estudió una proteína en las células T llamada CTLA-4 que actúa como un freno para el sistema inmunológico. Otros científicos trabajaron en el uso de CTLA-4 como una forma de tratar trastornos autoinmunes. Dirigido solo por la curiosidad acerca de las células inmunitarias, tenía un pensamiento loco: Tal vez CTLA-4 puede ser explotada para combatir el cáncer. (Su madre murió de linfoma cuando Allison tenía 10 años.)
Al liberar el freno a través de un anticuerpo que se une al TLA-4 y, por lo tanto, lo desactiva, descubrió en la década de 1990 que era posible desencadenar células inmunes para atacar y matar tumores. En un experimento clave con ratones alrededor de la Navidad de 1994, Allison descubrió que cuando los ratones con cáncer se trataban con anticuerpos bloqueadores de CTLA-4, se curaban.
A pesar del poco interés inicial de la industria farmacéutica, solo tres años después de dar este paso en el laboratorio se aprobó ipilimumab de la farmacéutica Bristol-Myers Squibb, que en 2011 fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos para tratar el melanoma metastásico. Fue un medicamento revolucionario que convirtió un cáncer invariablemente mortal que mató a los pacientes en cuestión de meses en uno que podía curarse, aunque solo en una minoría (alrededor del 20 por ciento) de los pacientes.
La inmunoterapia, en lugar de atacar directamente las células tumorales como hace la quimioterapia tradicional, se sirve de las defensas naturales del organismo (linfocitos) para combatir las células cancerosas. La idea lleva más de cien años dando vueltas, aunque hasta la década de los años 60 del siglo XX no fue tomada en serio.
Fue el primer fármaco oncológico basado en la actividad del sistema inmune contra el melanoma, el cáncer de piel más agresivo. En este tumor de tan difícil manejo, el fármaco consiguió mantener con vida a enfermos melanoma metastásico que nunca hubieran sobrevivido más allá de un año. Después llegaron nuevos medicamentos y combinaciones de tratamientos inmunoterápicos.
Una recuperación «milagrosa»
En una entrevista previa tras recibir el Premio de la Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento, Allison recordaba el caso de una mujer de 22 años con melanoma y metástasis «en todas partes» y sin esperanza. «Se la incluyó en un ensayo clínico de inmunoterapia y desaparecieron sus tumores. Años más tarde me envió fotos de su primer y segundo hijo. Ya han pasado 14 años desde entonces. Los médicos le desaconsejaron que tuviera hijos pero ella mandó el melanoma al infierno y decidió seguir su vida. Ella misma dice que está curada y la verdad es que no hay células tumorales en su organismo», recordaba. Y pese a todo le reprochaban: «¿Cómo vas a tratar el cáncer sin tratar en realidad el cáncer?. «Esto era la belleza del tema», contaba.
En el caso del médico japonés Tasuko Honjo, ahora de 76 años, en 1992, descubrió una proteína en las células inmunitarias llamada PD-1. También funciona como un freno de células T, pero a través de un mecanismo molecular diferente al CTLA-4. Este hallazgo en combinación con el de Allison ha permitido perfeccionar la inmunoterapia. No solo para neutralizar el cáncer de piel, sino el de pulmón, riñón o de mama.
Los primeros medicamentos anti-PD-1 fueron pembrolizumab (Merck’s Keytruda) y nivolumab (Opdivo de Bristol-Myers Sqibb), ambos aprobados inicialmente en 2014 para el tratamiento del melanoma: ambos bloquean la proteína PD-1 (muerte celular programada 1) la superficie de las células T del sistema inmunológico, con el resultado de que esas células atacan y, a veces, eliminan el tumor.
Los “inhibidores de punto de control” anti-PD-1 han demostrado ser incluso más efectivos que el tratamiento anti-CTLA-4, dando esperanza a los pacientes con cáncer de pulmón, cáncer renal, linfoma y melanoma, entre otros. En una investigación en curso, los científicos están descubriendo que la terapia de combinación dirigida tanto a CTLA-4 como a PD-1 puede ser aún más efectiva, anotó el Nobel.
«El poder del enfoque es que permite que el sistema inmunológico de un paciente se desate para atacar a las células cancerosas basándose en la regulación controlada mediante el uso de medicamentos, anticuerpos específicos, que atacan a las moléculas reguladoras en la superficie de las células inmunitarias», dijo Jeremy Berg. Redactor jefe de la familia de revistas Science. «La cantidad de diferentes tipos de cánceres para los cuales se ha encontrado que esta inmunoterapia es efectiva en al menos algunos pacientes continúa creciendo».
De hecho, ahora hay cinco inmunoterapias comercializadas para el cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón y el cáncer colorrectal. El más reciente, de Regeneron, fue aprobado la semana pasada.
La aportación de estos científicos, y de otros investigadores que ha ignorado la Academia Nobel, ha conseguido que algunos oncólogos empiecen a incluir en su discurso la palabra «curación», un término hasta ahora que tenían casi vetado.
«Un nobel esperado»
La inmunoterapia hoy es la estrella de la medicina contra el cáncer. «Era un nobel esperado, es la estrategia que mayor expectación ha generado en los últimos años y un ejemplo de que desde la investigación más básica se puede avanzar en el tratamiento del cáncer», apuntaba María Blasco, directora del CNIO, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.
Ignacio Melero, especialista en inmunología en la Clínica Universidad de Navarra e investigador del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) insiste en que lo mejor de la inmunoterapia «aún está por llegar». Mientras algunos enfermos de cáncer experimentan curaciones casi milagrosas, en otros con las mismas características no se encuentra respuesta. «Sabemos que la inmunoterapia beneficia al 20% de los pacientes con cáncer y no somos capaces de impactar en el resto. Ese es el reto actual».
