Los antibióticos puedan llegar a jugar un papel muy importante en manejo del cáncer de hígado | Por: @linternista

Según muestra un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI), publicado en la revista «Science», la capacidad del sistema inmune para combatir los tumores hepáticos se encuentra directamente condicionada por la composición de la flora intestinal.

Las tasas de cáncer de hígado se han triplicado desde 1980, por lo que es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. La eficacia de una variedad de tratamientos contra el cáncer, así como la propia carcinogénesis, pueden verse influenciados por el microbioma. Las interacciones microbioma-cáncer son complejas, ya que el microbioma puede promover la inflamación crónica o afectar directamente a las células cancerosas. Además, al influir en el sistema inmune, el microbioma puede promover o inhibir respuestas inmunes antitumorales.

De acuerdo con los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en el año 2017 se diagnosticaron en España 5.878 nuevos casos de cáncer de hígado, muy especialmente en varones y personas mayores de 50 años. Un tipo de tumor que, si bien sexto en frecuencia a nivel global, se corresponde con la segunda enfermedad oncológica más letal. La razón para esta elevada mortalidad que se explica, además de por el retraso diagnóstico, por la falta de tratamientos eficaces frente a este tipo de cáncer. Sin embargo, es posible que los antibióticos puedan llegar a jugar un papel muy importante en su abordaje.

Como explica Tim Greten, director de esta investigación , «los que hemos visto utilizando diferentes modelos de tumores es que si uno administra antibióticos a un ratón y elimina ciertas especies bacterianas de la flora intestinal, entonces puede cambiar la composición de las células inmunes del hígado y, así, influir sobre el crecimiento de los tumores hepáticos. Nuestro trabajo supone un gran ejemplo de cómo lo que aprendemos en la investigación básica puede ofrecernos una visión de los mecanismos oncológicos y facilitar el desarrollo de tratamientos potenciales».

 

Ácidos biliares y cáncer de hígado

El cáncer de hígado (tumores hepáticos primarios y la metástasis hepática) es la principal causa de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos. La composición del microbioma intestinal influye en muchas enfermedades humanas, incluidos los trastornos inflamatorios del hígado. Ma et al. encontraron que las bacterias intestinales comensales pueden reclutar el sistema inmune para controlar el crecimiento de tumores hepáticos en ratones. Las especies de Clostridium modificaron los ácidos biliares para señalizar a las células endoteliales sinusoidales del hígado para producir la quimioquina CXCL16. Este reclutó células inmunes T (NKT) naturales asesinas para realizar la vigilancia antitumoral del hígado. El crecimiento del cáncer primario y metastásico se redujo por la muerte impulsada por células NKT.

El hígado interactúa íntimamente con el intestino y realiza muchas funciones esenciales relacionadas con la digestión, el metabolismo de nutrientes y la eliminación de metabolitos bacterianos.

Los hígados enfermos a menudo se asocian con una composición bacteriana intestinal alterada, o disbiosis, y se ha sugerido que los productos bacterianos intestinales contribuyen a la transformación maligna de los hepatocitos. El hígado está expuesto al microbioma intestinal a través de la vena porta y es un órgano inmunológico que está muy poblado de células inmunes.

Los estudios recientes han demostrado que las bacterias comensales intestinales son reguladores importantes de la inmunidad antitumoral. Aunque se ha establecido que el microbioma intestinal influye en la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer, no se conoce bien el papel de las bacterias intestinales en la vigilancia antitumoral en el hígado.

Activar a las células asesinas

Cada vez es mayor el número de estudios que constatan que la flora intestinal juega un papel fundamental en la regulación de muchas de las funciones vitales de nuestro organismo, caso de la actividad del sistema inmune. Y asimismo, que el desequilibrio en la composición de esta microbiota intestinal, esto es, que haya más o menos especies bacterianas ‘buenas’ o ‘malas’, se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de distintas enfermedades, entre otras la diabetes, la obesidad y el cáncer. Sin embargo, las evidencias sobre el papel que juega este microbioma en la aparición del cáncer hepático con nimias, por no decir nulas.

Con objeto de evaluar la posible relación entre la microbiota intestinal y este tipo de cáncer, los autores recurrieron a un modelo animal –ratones– al que, tras inocularle células cancerígenas en el hígado, administraron distintas combinaciones de antibióticos. ¿Y qué pasó? Pues que tal y como era esperable, los fármacos eliminaron a muchas de las bacterias de sus intestinos. Pero aún hay más. La muerte de estas bacterias provocó que los animales desarrollaran tumores hepáticos más pequeños y en mucha menor cantidad.

Pero, ¿por qué el tratamiento con antibióticos, o lo que es lo mismo, la eliminación de bacterias de la flora intestinal, suprimió el crecimiento de los tumores en el hígado? Pues porque según los resultados, esta erradicación bacteriana conllevó un incremento en la cantidad de células ‘asesinas’ o células NK –del inglés ‘natural killers’, tipo de linfocito T responsable de controlar y regular el tamaño de los tumores–. De hecho, los autores constataron que la reducción en la proliferación de los tumores hepáticos inducida por la antibioterapia fue directamente dependiente del número de células asesinas. Es más; los resultados también mostraron que la acumulación de células NK en el hígado era consecuencia del incremento de la expresión de una proteína denominada CXCL16 en las células que conforman la paredes de los capilares hepáticos.

Como indica Tim Greten, «llegados a este punto, nos preguntamos por qué los ratones tratados con antibióticos tenían una mayor producción de CXCL16 en las células endoteliales. Y es que este era el punto fundamental. Y lo que vimos es que los ácidos biliares pueden controlar la expresión de CXCL16. Así que hicimos más experimentos y pudimos concluir que si tratamos a los ratones con ácidos biliares, entonces podíamos cambiar el número de células NK en el hígado y, por ende, la cifra de tumores».

¿También en humanos?

Finalmente, los autores evaluaron si los ácidos biliares, esto es, los ácidos que son liberados por el hígado para ayudar a romper los lípidos durante la digestión, también controlan la expresión de la proteína CXCL16 en el hígado de los seres humanos. Y la respuesta es sí, por lo que como concluye el director de la investigación, «si bien nuestros resultados son únicamente preliminares, el mecanismo novedoso descrito en nuestro trabajo podría aplicarse a los pacientes de cáncer».

Y en este contexto, ¿hay alguna especie bacteriana específica que, residente en el intestino, pueda jugar un papel importante en la lucha frente al cáncer de hígado? Pues sí: ‘Clostridium scindens’, responsable de controlar el metabolismo de los ácidos biliares en el intestino de los ratones –y por ende, de regular la expresión de CXCL16, la acumulación de células asesinas y el crecimiento tumoral.

Fuente: abc.es