El uso de aspirina no ofrece reducción en enfermedad cardiovascular pero si un mayor riesgo de hemorragia grave | Por: @rigotordoc
La aspirina es una terapia bien establecida para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares. Sin embargo, su papel en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular no está claro, especialmente en las personas mayores, que tienen un mayor riesgo. 3 recientes trabajos publicados que pertenecen al grupo «Aspirina en la Reducción de Eventos en Personas de Edad Avanzada (ASPREE por sus siglas en inglés)» descartan la posible utilidad de la vieja y conocida aspirina (ácido acetilsalicílico) para la prevención primaria. Los resultados del estudio ASPREE, fueron publicados en versión electrónica el 16 de septiembre en tres artículos separados en The New England Journal of Medicine (NEJM).
En el análisis del primer trabajo de ASPREE, publicado en la revista NEJM , se reportó que el uso de aspirina en personas mayores sanas no prolongó la supervivencia sin discapacidad durante un período de 5 años, pero dio lugar a una mayor tasa de hemorragia mayor que el placebo. Se utilizó un nuevo criterio de valoración que combina muerte por todas las causas, demencia o discapacidad física, entre personas de edad avanzada sanas y se observó una tasa numéricamente más alta del punto final secundario de muerte por cualquier causa con aspirina que con placebo.[1]
En un segundo estudio publicado en el mismo número del NEJM , el uso de dosis bajas de aspirina como estrategia de prevención primaria en adultos mayores resultó en un riesgo significativamente mayor de hemorragia mayor y no dio como resultado un riesgo significativamente menor de enfermedad cardiovascular que el placebo, y un tercer análisis publicado a continuación en el mismo número del NEJM demostró una mayor mortalidad por todas las causas entre los adultos mayores aparentemente sanos que recibieron aspirina diariamente que entre los que recibieron placebo y se atribuyó principalmente a la muerte relacionada con el cáncer. En el contexto de estudios anteriores, este resultado fue inesperado y debe interpretarse con cautela.[2,3]
El Dr. John J. McNeil, Ph. D., del Departamento de Epidemiología y Medicina Preventiva, en la Monash University, en Melbourne, Australia, fue el autor principal de los tres artículos.
«Consideramos que esto proporciona evidencia bastante segura de que ácido acetilsalicílico administrado para prevención primaria a adultos mayores que no tienen indicaciones médicas para tomar este fármaco, no proporciona ningún beneficio en realidad y dado el riesgo adicional de hemorragia y otros efectos adversos, incluso puede haber tenido una sombra de daño», comentó.
«Considero que esta fue una conclusión importante en vista del gran número de personas en el mundo que toman ácido acetilsalicílico para prevención primaria, aun cuando organismos con alta autoridad, como la US Preventive Services Task Force, hayan señalado que no hay evidencia en uno u otro sentido en este grupo de edad», añadió.
Los investigadores de ASPREE reclutaron a 19.114 personas de la población en Australia y Estados Unidos que tenían una edad igual o mayor a 70 años (65 años o más para participantes de raza negra o hispanoamericanos en Estados Unidos) y que al inicio no tenían enfermedad cardiovascular, demencia o discapacidad física.
De estos, 9.525 participantes fueron aleatorizados para recibir 100 mg de ácido acetilsalicílico con cubierta entérica por día y 9.589 para recibir placebo. El cumplimiento del tratamiento en el último año de la participación en el estudio fue de 62,1% en el grupo con ácido acetilsalicílico y de 64,1% en el que recibió placebo.
El criterio principal de valoración fue una combinación de muerte, demencia adjudicada o discapacidad física persistente.
«Este es el primer estudio de prevención a gran escala importante en que el criterio de valoración seleccionado ha sido la sobrevida libre de discapacidad», destacó el Dr. McNeil. Seleccionaron esta variable porque entre los adultos mayores sanos «difícilmente vale la pena una medicación preventiva, a menos que realmente prolongue el tiempo de condición física aceptable y vida independiente saludable».
En otros estudios se informa prevención de eventos cardiovasculares y presentación de hemorragias, pero esta medida integra los efectos de estas variables en un solo criterio de valoración.
El estudio se terminó a una media de 4,7 años de seguimiento, «después de que se determinó que no tendría ningún beneficio continuar el uso de ácido acetilsalicílico con respecto al criterio principal de valoración», escriben los autores.
«De hecho, cuando lo analizamos casi no hubo absolutamente ningún efecto en la sobrevida libre de discapacidad», puntualizó el Dr. McNeil.
Figure 2. Cumulative Incidence of the Primary Composite End Point.
Shown is the cumulative incidence of the primary composite end point (death from any cause, dementia, or persistent physical disability) according to trial group. First events that counted toward the primary end point during the trial included 911 deaths, 549 cases of dementia, and 375 cases of persistent physical disability. The graph stops at year 6 because only a small number of participants (44 in the aspirin group and 43 in the placebo group) reached year 7. The inset shows the same data on an enlarged y axis.
Tabla. ASPREE: Criterio principal de valoración
| Criterio principal de valoración | Ácido acetilsalicílico | Placebo | Hazard ratio (IC 95%) | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| Muerte, demencia o discapacidad física persistente (eventos por 1.000 años-persona) | 21,5 | 21,2 | 1,01 (0,92 – 1,11) | 0,79 |
Tampoco hubo una diferencia significativa en alguna de las variables componentes del criterio principal de valoración, hacen notar los autores.
Figure 3. Cumulative Incidence of Death, Dementia, and Persistent Physical Disability.
Shown are the cumulative incidences of all events of death, dementia, and persistent physical disability that were observed during the trial. The 95% confidence intervals were not adjusted for multiple comparisons. Insets show the same data on an enlarged y axis.
Sin embargo, se observó un incremento significativo en la tasa de hemorragia grave: 8,6 eventos por 1.000 años-persona con ácido acetilsalicílico, y 6,2 eventos por 1.000 años-persona con placebo (hazard ratio [HR]: 1,38; IC 95%: 1,18 – 1,62; p < 0,001).
En conclusión, estos resultados del ensayo ASPREE indican que, durante una mediana de seguimiento de 4,7 años, el uso de aspirina en dosis bajas en personas de 70 años o más que no tenían enfermedad cardiovascular no prolongó la supervivencia sin discapacidad en una población predominantemente blanca.
En el segundo estudio, los investigadores informan otro criterio secundario de valoración, muerte por causas cardiovasculares, definida como cualquier cardiopatía isquémica mortal, infarto de miocardio no mortal, ictus mortal o no mortal, u hospitalización por insuficiencia cardiaca.
A los 4,7 años, la tasa de enfermedad cardiovascular fue de 10,7 eventos por 1.000 años-persona con ácido acetilsalicílico y 11,3 eventos por 1.000 años-persona con placebo (HR: 0,95; IC 95%: 0,83 – 1,08). Los principales efectos cardiovasculares adversos se presentaron con una frecuencia de 7,8 eventos por 1.000 años-persona con ácido acetilsalicílico frente a 8,8 eventos con placebo (HR: 0,89; IC 95%: 0,77 – 1,03).
Figure 1. Cumulative Incidence of Cardiovascular Disease.
Shown is the incidence of the prespecified secondary end point of cardiovascular disease (a composite of fatal coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure) according to trial group. The graph stops at year 6 because only a small number of participants (44 in the aspirin group and 43 in the placebo group) reached year 7. The inset shows the same data on an enlarged y axis.
No hubo diferencias en las tasas en cuanto a los eventos cardiovasculares individuales, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico.
Figure 2. Cumulative Incidence of Major Hemorrhage.
Shown is the incidence of the prespecified secondary end point of major hemorrhage (a composite of hemorrhagic stroke, symptomatic intracranial bleeding, or extracranial bleeding that led to transfusion, hospitalization, prolongation of hospitalization, surgery, or death) according to trial group. The graph stops at year 6 because only a small number of participants (44 in the aspirin group and 43 in the placebo group) reached year 7. The inset shows the same data on an enlarged y axis.
Sobre la base de los resultados de ensayos anteriores, se anticipó que los beneficios del tratamiento con aspirina podrían surgir de una reducción en la tasa de eventos cardiovasculares. Sin embargo, en este ensayo, la tasa del punto final secundario preespecificado de la enfermedad cardiovascular (un compuesto que representó todos los eventos cardiovasculares, incluido el ictus debido a una hemorragia intracraneal y el ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca) no fue significativamente menor con aspirina en dosis bajas que con placebo.
El índice de riesgo para este punto final fue de 0,95 (IC del 95%, 0,83 a 1,08), lo que descarta la posibilidad de un efecto protector importante de la aspirina, pero es compatible con una reducción más moderada del riesgo de hasta el 17%. Las tasas de enfermedad cardiovascular fatal y la hospitalización por insuficiencia cardíaca fueron similares en los dos grupos de ensayos.
Por último, en un tercer artículo de The New England Journal of Medicine se analizó el desenlace de mortalidad por todas las causas. Se presentaron un total de 1.052 muertes durante el seguimiento.
El riesgo de muerte por cualquier causa fue de 12,7 eventos por 1.000 años-persona con ácido acetilsalicílico y 11,1 eventos por 1.000 años-persona con placebo (HR: 1,14; IC 95%: 1,01 – 1,29). «El cáncer fue el principal factor que contribuyó a la mayor mortalidad en el grupo con ácido acetilsalicílico, añadiendo 1,6 muertes excesivas por 1.000 años-persona», señalan los investigadores.
Las muertes relacionadas con cáncer se presentaron en 3,1% de quienes recibieron ácido acetilsalicílico frente a 2,3% de los que tuvieron placebo (HR: 1,31; IC 95%: 1,10 – 1,56). No obstante, los investigadores puntualizan que no hay precedente de esta observación de un aumento de la mortalidad.
El cáncer fue la causa subyacente en el 49,6% de las muertes, la enfermedad cardiovascular (incluido el accidente cerebrovascular isquémico) en el 19,3% y la hemorragia mayor (incluido el accidente cerebrovascular hemorrágico) en el 5,0% (tabla 1).
Solo en 12 casos de muerte (4 en el grupo de aspirina y 8 en el grupo de placebo), no se disponía de información suficiente para permitir determinar una causa subyacente. Un total de 97.6% de las muertes se detectaron durante el ensayo, con un 2.4% (25 muertes) identificadas durante la búsqueda final del Índice Nacional de Muertes.
Figure 1. Cumulative Incidence of Death According to the Underlying Cause.
Shown is the cumulative incidence of death according to major underlying causes (cancer, cardiovascular disease, and major hemorrhage) and of death related to other causes. For each cause of death, the cumulative incidence was based on a competing-risks model, which was stratified according to trial group, with the remaining causes of death as competing events. Data are not shown for 12 deaths for which insufficient information was available to adjudicate an underlying cause, even after linkage with the National Death Index. The insets show the same data on an enlarged y axis.
Entre los participantes que recibieron aspirina, el mayor contribuyente a la mayor mortalidad por todas las causas fue el mayor riesgo de muerte por el cual se adjudicó la causa subyacente a ser cáncer. El riesgo de muerte relacionada con el cáncer fue de 6,7 eventos por 1000 personas / año en el grupo de aspirina y de 5,1 eventos por 1000 personas / año en el grupo de placebo (índice de riesgo, 1,31; IC del 95%: 1,10 a 1,56)
En un análisis separado que se basó en una tabulación del número de muertes en las que el cáncer se registró como causa contribuyente en el certificado de muerte, se observó un patrón similar, con 272 muertes (6,2 eventos por 1000 personas-año) en la aspirina Grupo y 206 muertes (4.6 eventos por 1000 persona-año) en el grupo placebo.
En las curvas que muestran la incidencia acumulativa de muerte según cada causa principal, hay una divergencia progresiva a partir del tercer año después de la asignación al azar en las curvas para la muerte por cualquier causa y para la muerte relacionada con el cáncer, en comparación con las curvas para la muerte relacionadas con Otras causas principales (Figura 1).
La aparente mayor mortalidad en el grupo de aspirina que en el grupo de placebo se explicó en gran parte por una mayor mortalidad relacionada con el cáncer en el grupo de aspirina, y la mortalidad relacionada con hemorragia mayor contribuyó solo de manera mínima. Las curvas de incidencia acumulada para la muerte por cualquier causa y la muerte relacionada con el cáncer fueron similares en el grupo de aspirina y el grupo de placebo durante los primeros 3 años del ensayo.
Más allá de ese tiempo, las curvas para estos puntos finales en el grupo de aspirina parecían divergir progresivamente de las curvas en el grupo de placebo, mientras que las curvas de muerte relacionadas con otras causas principales eran similares en los dos grupos. En un análisis exploratorio, el índice de riesgo para la muerte relacionada con el cáncer fue de 1.31 (IC del 95%, 1.10 a 1.56).
La mortalidad por todas las causas y la mortalidad relacionada con el cáncer en la población del ensayo fueron del 32% y el 49% de las tasas en la población general, respectivamente. Las tasas más bajas en la población de prueba probablemente reflejan la naturaleza saludable de los voluntarios de la prueba y la exclusión de los participantes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular previa, deterioro cognitivo o una esperanza de vida estimada por el médico de menos de 5 años.
ARRIVE, ASCEND y ASPREE
Otros resultados negativos con ácido acetilsalicílico en la prevención primaria, de los estudios ARRIVE y ASCEND, fueron comunicados recientemente en el Congreso de la European Society of Cardiology 2018, y publicados en The Lancet y The New England Journal of Medicine , respectivamente.
En el estudio de Ácido acetilsalicílico para reducir el riesgo de eventos vasculares iniciales (ARRIVE), un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en siete países, los pacientes elegibles tenían 55 años (hombres) o 60 años (mujeres) y mayores y tenían un riesgo cardiovascular promedio, considerado moderado en función del número de factores de riesgo específicos, se demostró que una dosis diaria de 100 mg no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a largo plazo en un estudio que aleatorizó a más de 12.000 adultos no diabéticos con múltiples factores de riesgo cardiovascular, pero sin antecedente de eventos, ni se redujo el riesgo de ictus. Sin embargo, el tratamiento se asoció a más hemorragia digestiva, aunque tales eventos fueron escasos en el estudio, de menos de 1% en uno u otro grupos.
La media de seguimiento fue de 60 meses. En el análisis por intención de tratar, el punto final primario ocurrió en 269 (4,29%) pacientes en el grupo de aspirina versus 281 (4,48%) pacientes en el grupo placebo (cociente de riesgo [HR] 0,96; 95 % CI 0,81–1,13; p = 0,6038)
Los eventos de sangrado gastrointestinal (en su mayoría leves) ocurrieron en 61 (0,97%) pacientes en el grupo de aspirina versus 29 (0,46%) en el grupo de placebo (HR 2,11; IC 95% 1,36–3,28; p = 0,0007). La tasa de incidencia general de eventos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (n = 1266 [20,19%] en el grupo de aspirina versus n = 1311 [20,89%] en el grupo de placebo.
La incidencia general de eventos adversos fue similar en ambos grupos de tratamiento (n = 5142 [82,01%] frente a n = 5129 [81,72%] en el grupo de placebo). La incidencia global de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue baja (n = 1050 [16,75%] frente a n = 850 [13,54%] en el grupo de placebo; p <0,0001). Hubo 321 muertes documentadas en la población por intención de tratar (n = 160 [2,55%] vs n = 161 [2,57%] de 6276 pacientes en el grupo placebo).
En el grupo con ácido acetilsalicílico del estudio ASCEND, se asignaron aleatoriamente a adultos con diabetes pero sin enfermedad cardiovascular evidente a recibir aspirina en una dosis de 100 mg al día o placebo correspondiente. El principal resultado de eficacia fue el primer evento vascular grave (es decir, infarto de miocardio, ictus o ataque isquémico transitorio, o muerte por cualquier causa vascular, excluyendo cualquier hemorragia intracraneal confirmada); la ventaja de ácido acetilsalicílico en la reducción de los eventos vasculares no superó al mayor riesgo de hemorragia grave en pacientes con diabetes.
Durante un seguimiento promedio de 7,4 años, se produjeron eventos vasculares graves en un porcentaje significativamente menor de participantes en el grupo de aspirina que en el grupo de placebo (658 participantes [8,5%] frente a 743 [9,6%]; índice de tasa, 0,88 (redujo significativamente el riesgo de eventos vasculares graves en 12%); Intervalo de confianza del 95% [IC], 0,79 a 0,97; P = 0,01).
En contraste, los eventos hemorrágicos mayores ocurrieron en 314 participantes (4,1%, aumentó significativamente el riesgo de hemorragia grave en 29%.) en el grupo de aspirina, en comparación con 245 (3,2%) en el grupo placebo (proporción de tasas, 1,29; IC del 95%, 1,09 a 1,52; P = 0,003), siendo la mayor parte del exceso el sangrado gastrointestinal y otro sangrado extracraneal. No hubo diferencias significativas entre el grupo de aspirina y el grupo de placebo en la incidencia de cáncer del tracto gastrointestinal (157 participantes [2,0%] y 158 [2,0%], respectivamente) o todos los cánceres (897 [11,6%] y 887 [11,5%]); Se planea un seguimiento a largo plazo de estos resultados.
El uso de aspirina previno eventos vasculares graves en personas que tenían diabetes y ninguna enfermedad cardiovascular evidente al ingresar al ensayo, pero también causó eventos de sangrado importantes. Los beneficios absolutos fueron en gran parte contrarrestados por el riesgo de sangrado.
Figure 1. First Serious Vascular Event during Follow-up.
Panel A shows a Kaplan–Meier plot of the first serious vascular event (a composite of nonfatal myocardial infarction, nonfatal ischemic stroke or transient ischemic attack, or death from any vascular cause, excluding confirmed intracranial hemorrhage) during follow-up. The numbers of participants at risk at the start of each year of follow-up are shown, along with the cumulative number (±SE) of participants per 1000 in the aspirin group as compared with the placebo group who avoided events. The inset shows the same data on an expanded y axis. Panel B shows the rate ratios for the first serious vascular event among the participants in the aspirin group, as compared with those in the placebo group, according to the period of follow-up. The numbers at risk declined with each period of follow-up because of censoring, so the percentages are the number of events as a proportion of the number at risk at the start of each period. For each period of follow-up, rate ratios are plotted as squares, with the size of each square proportional to the amount of statistical information that was available; the horizontal lines represent 95% confidence intervals (not adjusted for multiple comparisons), and the dashed vertical line indicates the overall rate ratio for the effect of aspirin use on the first serious vascular event. For the prespecified composite period of follow-up, the rate ratio and corresponding 95% confidence interval are represented by a diamond. Squares or a diamond to the left of the solid vertical line indicate a benefit with aspirin use, but the comparison was significant (P<0.05) only if the horizontal line or diamond does not overlap with the solid vertical line. The test for trend across years was significant (χ2=6.24; P=0.01).
La Dra. Jane Armitage, profesora de estudios clínicos y epidemiología, y especialista honoraria en medicina de salud pública de la University of Oxford, en Reino Unido, quien presentó los resultados de ASCEND en el congreso de la European Society of Cardiology, señaló que estos tres estudios «han demostrado básicamente lo mismo, que no hay un beneficio claro del empleo de ácido acetilsalicílico en tratar de prevenir el primer evento«.
Consideró que ASPREE era un estudio grande y «bien realizado», aunque el seguimiento a 4,7 años fue más breve que el observado en otros estudios. Afirmó que el criterio principal de valoración combinado consistente en cualquier muerte, cualquier demencia o discapacidad física, fue «un poco inusual».
«Su objetivo fue integrar beneficio y daño potencial en este criterio de valoración, lo cual es una estrategia, y vieron que no hubo un efecto global», comentó. «La dificultad con la que se encontraron fue esta ligera mortalidad excesiva en general».
Asimismo, puntualizó que los investigadores especificaron de antemano ocho criterios secundarios de valoración, y el efecto de múltiples comparaciones es tal que «creo muy probable que este ligero incremento en las muertes fue un efecto fortuito».
La mortalidad excesiva se relacionó con muertes por cáncer, pero no hubo diferencia en la incidencia de cáncer. Además, datos previos no han demostrado este efecto sobre la mortalidad, «y creo que sería lamentable si se pusiera mucho énfasis en ese resultado», añadió.
En última instancia, «realmente no creo que se deba modificar el mensaje para las personas: Considero que el mensaje debería ser que el ácido acetilsalicílico no proporciona beneficio global a personas que no han sufrido un evento vascular. Esto es lo que los datos más antiguos sugerirían, y es lo que estos nuevos tres estudios que hemos comunicado en las últimas semanas también indican».
«En algunas partes del mundo —como Estados Unidos y al parecer también Australia— hay un gran uso de ácido acetilsalicílico en este contexto», y creo que las personas necesitan reflexionar muy bien acerca de si esto es algo bueno».
Fuente: espanol.medscape.com
Referencias:
- McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, Reid CM, y cols. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 16 Sep 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1800722. PMID: 30221596. Resumen
- McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, Tonkin AM, y cols. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1805819. PMID: 30221597. Resumen
- McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, y cols. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med.16 Sep 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. PMID: 30221595. Resumen
Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier @rigotordoc
Medicina Interna
Ambulatorio Medis.
Av. José María Vargas. Centro Comercial Santa Fe.
Nivel C3. Consultorio 2.
Caracas. Venezuela.
