Toxina botulínica usada para tratamiento de dolor neuropático | Por: @rigotordoc
Las inyecciones subcutáneas repetidas de toxina botulínica A (Botox, Allergan) proporcionan un alivio analgésico a los pacientes con dolor neuropático, según ha demostrado un nuevo ensayo controlado aleatorio publicado en línea el 29 de febrero en The Lancet Neurology.
El estudio mostró que dos series de inyecciones fueron seguras y efectivas para el tratamiento del dolor neuropático periférico, especialmente en un subgrupo de pacientes con alodinia (La alodinia es un dolor que aparece después de un estímulo que no debería causar dolor. Puede localizarse en diferentes zonas del organismo. Se debe, por lo general, a una lesión de las terminaciones nerviosas).
Según el autor principal, Dra. Nadine Attal, PhD, profesora asociada de neurología, Universidad de Versailles Saint-Quentin, París, Francia, y miembro de la Unidad de Investigación sobre el dolor “Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale”, esta investigación es importante porque el dolor neuropático es una condición debilitante y representa una «necesidad altamente insatisfecha «, en el que hay muy pocos tratamientos eficaces que no tengan efectos secundarios significativos. «Tenemos que aumentar las opciones terapéuticas para estos pacientes.»
La toxina botulínica tipo A, que bloquea las señales nerviosas y causa parálisis muscular, es ampliamente utilizada para tratar la hiperactividad muscular, pero la evidencia de que también puede tener actividad analgésica está emergiendo.
El nuevo análisis incluyó a 66 pacientes en dos clínicas en Francia y una en Brasil que cumplían los criterios para el dolor neuropático probable o definitivo y que tenían dolor al día durante al menos 6 meses atribuibles a una lesión de nervio periférico.
La causa más común de dolor en estos pacientes era dolor neuropático post-traumático o posquirúrgico. El dolor afectaba predominantemente la mano, el antebrazo, el pie o el tobillo.
Los investigadores asignaron aleatoriamente a estos pacientes a recibir inyecciones subcutáneas de la toxina botulínica (n = 34) o un placebo indistinguible (n = 32). Para reducir el dolor de estas inyecciones, los pacientes recibieron primero lidocaína tópica y crema prilocaína, así como la sedación con óxido nitroso al 50% y oxígeno.
La cantidad de dolor secundaria a la inyección de un agente en una zona ya dolorosa depende de la ubicación. Las inyecciones fueron mucho más dolorosas en la mano y en menor medida en el abdomen, señaló la Dra. Attal.
Entre el 2 de octubre de 2010 y el 2 de agosto de 2013, 152 pacientes fueron enrolados en el estudio, de los cuales 68 fueron asignados al azar (34 por grupo), y 66 (37 [56%] hombres) fueron incluidos en el análisis primario (34 en el grupo con toxina botulínica y 32 en el grupo placebo).
El protocolo implicó la inyección de 5 unidades de toxina botulínica, o placebo, en cada sitio, distanciados entre 1,5 a 2 cm de distancia, hasta un máximo de 60 sitios (300 unidades). La dosis se determinó por el tamaño de la zona dolorosa.
Dolor en el sitio de la inyección fue el único efecto adverso reportado y se produjo en 19 (56%) participantes del grupo con toxina botulínica y 17 (53%) de los del grupo de placebo (p = 1,0). El dolor severo fue experimentado por diez (29%) participantes en el grupo de la toxina botulínica A y 11 (34%) en el grupo placebo (p = 0,8).
Inyecciones a repetición
La serie de inyecciones se repitió después de 12 semanas en 58 pacientes (32 en el grupo de toxina botulínica y 26 en el grupo de placebo), siendo ajustada la dosis de acuerdo con el nivel de dolor. De éstos, 52 (29 y 23, respectivamente) completaron el estudio.
La dosis promedio total inyectada fue similar entre los dos grupos: 199,0 unidades para la primera administración de la toxina botulínica y 176,8 unidades para la segunda en comparación con 194,1 para la primera administración de placebo y 187,5 para la segunda.
En los libros de registro diario, los pacientes asentaron sus niveles de dolor durante las 24 horas anteriores a la administración en una escala de calificación numérica de 11 puntos. La intensidad del dolor promedio al inicio fue de 6,5 al inicio y 4,6 a las 24 semanas en el grupo de la toxina botulínica (cambio promedio de 1.9) y 6,4 al inicio con 5,8 a las 24 semanas en el grupo de placebo (cambio promedio de 0.6).
El estudio mostró que por encima de las 24 semanas, dos series sucesivas de inyecciones de toxina botulínica tipo A fue superior al placebo con una reducción significativa del 23% (efecto estimado ajustado frente a placebo, -0.77; P <0,0001).
Aunque la proporción de respondedores, definida como aquellos con al menos una reducción del 50% en la intensidad del dolor, no difirió entre los grupos a las 24 semanas, fue mayor en el grupo de toxina botulínica, cuando se consideró respondedor el haber experimentado en por lo menos una reducción del 30% en el dolor.
La segunda administración resultó en una ganancia terapéutica significativa (por mínimos cuadrados medios entre las semanas 13 a 24, 0,91; P <0,0001). Después de la segunda serie de inyecciones, casi una cuarta parte (22%) de los pacientes pasó de no respondedores a respondedores.
«El estudio muestra que hay un efecto, y que el efecto fue reforzado por la segunda inyección,» comentó la Dra. Attal.
Los efectos de la toxina botulínica tipo A fue mayor para los pacientes con alodinia, medida con el Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático (estimación del efecto ajustado, 0,56; P = .003).
Resultados de las biopsias de piel
Cincuenta y cinco pacientes (29 en el grupo de toxina botulínica y 26 en el grupo placebo) fueron sometidos a biopsias por punción de la piel en la zona dolorosa antes de la aleatorización y 4 semanas después del primer tratamiento.
La mitad de las muestras se analizaron buscando la densidad intraepidérmica de fibras nerviosas (IENFD, por sus siglas en inglés); en la otra mitad, los investigadores cuantificaron las concentraciones de los neuropéptidos sustancia P y el péptido relacionado con el gen de calcitonina.
Los resultados mostraron que las concentraciones de neuropéptidos fueron similares entre los grupos al inicio del estudio y no se modificaron por el tratamiento. Sin embargo, encontraron que los respondedores a la toxina botulínica A tenían al inicio del estudio una mayor IENFD promedio que los no respondedores.
Los investigadores señalaron que déficits térmicos limitados al inicio del estudio se asociaron con una mejor respuesta a la toxina botulínica A y que la prevalencia de déficits térmicos fue mayor en los pacientes sin alodinia.
El perfil sensorial caracterizado por una función conservada de fibras pequeñas e hiperalgesia se ha descrito como de «nociceptores irritables», escriben los autores.
Sobre la base de estos nuevos resultados, los investigadores creen que la toxina botulínica puede tener un efecto directo sobre las fibras nociceptivas e inhibir la inflamación neurogénica a través de un bloqueo de la liberación de neurotransmisores.
Según la Dra. Attal, los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de las inyecciones de toxina botulínica A son aquellos con dolor periférico que se localiza en un área específica, aquellos con déficits térmicos limitados, y aquellos con alodinia, comentó.
Ella ve la toxina botulínica A como una terapia de «valor agregado» para algunos pacientes. No es eficaz en todos los pacientes y, de acuerdo con los resultados del estudio; tampoco es eficaz para mejorar el estado de ánimo o la calidad de vida en todos los casos.
«Si los pacientes tienen alteración de la función, así como gran cantidad de dolor, también pueden necesitar otros agentes analgésicos» para tratar condiciones tales como problemas de sueño, según la Dra. Attal. «La toxina no sería suficiente para controlar todo en estos pacientes que están muy discapacitados.»
Varios subtipos de toxina botulínica
En un editorial acompañante que acompaña, los Dres. Ralf Baron y Andreas Binder, de la División de Investigación Neurológica del Dolor y Terapia, Universidad Christian Albrecht, Kiel, Alemania, señalaron que hay más de 40 subtipos de toxina botulínica con potencialmente blancos neuronales característicos diferentes. Estos incluyen el subtipo A, que se utilizó en el estudio, y el subtipo B, que también ha sido estudiado clínicamente.
Otros subtipos podrían actuar más exclusivamente en las fibras del dolor, evitando el efecto sobre las interneuronas inhibitorias, aunque esto aún no se ha investigado, según ellos.
Ellos también señalaron que el dolor neuropático puede mostrar diferentes perfiles sensoriales y que estos perfiles diferentes, probablemente sugieren diferentes mecanismos fisiopatológicos subyacentes del dolor. Estos distintos grupos de pacientes probablemente responden de manera diferente al tratamiento.
Los resultados del presente estudio muestran que una aproximación al perfil sensorial es un método válido para identificar los respondedores a la toxina botulínica A.
Debido a que el protocolo de estudio requiere lidocaína y crema de prilocaína más sedación, se necesitan nuevas técnicas de administración de la toxina antes de que este método pueda ser ampliamente utilizado en la clínica.
Referencias: Lancet. Published online February 29, 2016. Abstract Editorial
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Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier @rigotordoc
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