Disponible un nuevo medicamento oral para el manejo de la diabetes: Trayenta © | Por: @rigotordoc
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) son nuevos medicamentos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Mejoran el control metabólico sin provocar hipoglucemia grave (disminución del nivel de azúcar en sangre que produce pérdida de la conciencia y otros síntomas). En la diabetes mellitus tipo 2, hay una pérdida progresiva de la función de las células beta. Un nuevo enfoque con resultados alentadores es el uso de inhibidores orales activos de la DPP-4.
Los inhibidores de la DPP-4 son fármacos análogos peptídicos que actúan sobre la enzima, anulando la acción ihhibitoria que ésta tiene sobre las hormonas llamadas incretinas. Por tanto, cuando la DPP-4 es inhibida, la vida media de las incretinas es mayor, pudiendo realizar sus acciones durante más tiempo, por lo que resultan de interés en el tratamiento antidiabético oral.
El efecto ventajoso de estos fármacos reside no en la propia inhibición de la DPP-4 sino en los efectos que de esta inhibición se derivan, como es la mayor vida media plasmática de las incretinas.
Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos y realizan una serie de acciones ventajosas para el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2. Uno de sus efectos más importantes es el estímulo de la secreción de insulina por las células beta del páncreas y la disminución en los niveles de glucosa en sangre.
Además, tienen un efecto trófico positivo sobre estas células, retrasando la aparición de apoptosis (destrucción o muerte celular programada provocada por ella misma) e inhiben la liberación de glucagón por las células alfa. Su acción se observa en la absorción de las grasas, la cual posteriormente es transformado en ácidos grasos y glucogeno plasmatico. El GLP-1 tiene también otras acciones: Inhibe la secreción de glucagón (hormona que eleva la glucemia) , retrasa el vaciamiento del estómago y disminuye el consumo de alimentos.
Las dos incretinas principales son el polipéptido inhibidor gástrico (GIP; Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide por sus siglas en inglés) y el Péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 por sus siglas en inglés: Glucagon-Like Peptide-1). El GIP es producido por las células K que se encuentran en el duodeno y la primera parte del yeyuno, mientras que el GLP-1 se sintetiza por las células L que se encuentran principalmente en el íleon y el colon. Ambos son secretados en respuesta al consumo oral de alimentos, sobre todo los ricos en grasas e hidratos de carbono. Tras su liberación pasan a sangre y se unen a sus receptores específicos antes de ser metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa-IV.
Estas dos sustancias han sido objeto de numerosas investigaciones para diseñar nuevos fármacos que sean útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
La concentración de GLP-1 está disminuida en la Diabetes Mellitus Tipo 2, pero su acción está intacta, de manera que al dar GLP-1 en una infusión se obtienen los efectos descritos más arriba, igual que en el individuo sano.
Lo que ocurre en la DM2 es un déficit en la cuantía de GLP-1, no en su función. Los efectos de GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa en la DM2, de manera que con el aumento de los niveles de glucosa en la sangre posterior a su ingesta, el GLP-1 estimula la producción de insulina y suprime la de glucagón, y cuando los niveles de glucosa están normales, la secreción de insulina disminuye y la de glucagón deja de estar suprimida.
Por el contrario, la familia de las sulfonilureas actúan independientemente de los niveles de glucosa en sangre, teniendo así un riesgo de producir hipoglucemias, que es algo que no ocurriría en el tratamiento en monoterapia con las incretinas (o con anuladores de su enzima inhibidora), por lo que su efecto es más fisiológico.
Las incretinas tienen una vida media muy corta y se degradan rápidamente por la enzima Di-Peptidil-Peptidasa-4 (DPP-4) y gracias a los inhibidores de esta enzima, existe la posibilidad de mantener más tiempo a estas hormonas actuando.
Los efectos secundarios de sitagliptina que se han objetivado en todos los ensayos clínicos, tanto en monoterapia como en asociación con otras opciones terapéuticas han sido algunas alteraciones de laboratorio como el aumento de los niveles sanguíneos de ácido úrico y una disminución muy ligera de los niveles séricos de fosfatasa alcalina.
Comparados con placebo, los tratamientos con esta familia de fármacos, especialmente sitagliptina y vildagliptina mejoran el control metabólico. En términos generales, la sitagliptina y la vildagliptina son bien toleradas y no se ha informado hipoglucemia grave en los pacientes que tomaban sitagliptina o vildagliptina.
Linagliptina es el inhibidor oral más reciente de la DPP-4; la dosis de 5 mg una vez al día fue autorizada por primera vez en los EE.UU., Europa, Japón y otros territorios en 2011 para obtener un mejor control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).
En comparación con otros inhibidores de la DPP-4, linagliptina tiene un perfil farmacológico único que se caracteriza por una farmacocinética no lineal, una unión a proteínas dependiente de la concentración, un mínimo de eliminación renal y no requiere de un ajuste de dosis para ningún factor intrínseco o extrínseco.
Linagliptina es derivada de las xantinas y en estudios en humanos, ha demostrado su inhibición farmacológica de la enzima DPP-4. En hombres sanos, la dosis única de Linagliptina de 2.5 y 5 mg redujo la actividad de la DPP-4 a 72.7% y 86.1% con respecto al valor basal, respectivamente.
En hombres con DMT2, la inhibición de la DPP-4 fue superior a 90% con 5 y 10 mg diarios de linagliptina después de 24 horas de su administración en el día 12 de tratamiento.
El tiempo (tmax) para alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmax) de linagliptina con una dosis de 5 mg es de aproximadamente 90 minutos. En un estudio aleatorizado en 36 hombres sanos, la biodisponibilidad absoluta de linagliptina se estimó en aproximadamente 30%. En otro estudio aleatorizado en 32 hombres y mujeres sanos la absorción de una sola dosis de linagliptina (5 mg) no tuvo ningún efecto clínico relevante tras la administración de alimentos, en este estudio se incrementó el tmax aproximadamente 2 horas y la Cmax se redujo 15% pero no se alteró el área bajo la curva AUC.
El metabolismo desempeña un papel menor en la disposición general y en la eliminación de linagliptina. Linagliptina se diferencia de otros inhibidores de la DPP-4 por una excreción predominantemente hepática (vía biliar) y eliminación fecal. Después de una sola dosis oral de linagliptina en voluntarios sanos, aproximadamente 90% de la droga recuperada fue identificada como compuesto original (sin cambios), lo que indica que linagliptina no se metaboliza ampliamente in vivo. El principal metabolito detectado es CD1790, que es inactivo. Aproximadamente el 85% de la droga se recuperó en las heces y sólo 5% en la orina después de 4 días, por lo que NO requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal ni hepática.
Estudios previos en animales han encontrado que en un intervalo de dosificación completa, se requiere al menos 80% de la inhibición de la DPP-4 plasmática para una máxima reducción de glucosa plasmática y para una elevación (el doble) de los niveles plasmáticos del GLP-1.
En hombres sanos, las dosis únicas de 2.5 y 5 mg de linagliptina redujeron 72.7% y 86.1% de la actividad plasmática de la DPP-4 desde valores basales, respectivamente. El tiempo para lograr la máxima inhibición de la DPP-4 disminuyó con el aumento de la dosis (3 horas con 2.5 mg y 1.5 horas con 5 mg).
Los estudios con fármacos concomitantes no han observado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente importantes entre linagliptina y otros medicamentos anti-hiperglucemiantes (metformina, glibenclamida, pioglitazona), cardiovasculares (simvastatina, warfarina y digoxina) y anticonceptivos orales.
Comparación de la farmacocinética y farmacodinamia de los inhibidores de la DPP-4
Los inhibidores de la DPP-4 son fácilmente absorbidos por vía oral, después de la administración oral, la absorción sistémica se produce principalmente en el intestino delgado. La Cmax se alcanza generalmente en 1 a menos de 4 horas. Aunque las Cmax difieren entre los inhibidores de la DPP-4, las concentraciones obtenidas con las dosis recomendadas de cada fármaco han demostrado ser adecuadas para producir un incremento entre 1.8 a 3 veces de los niveles activos postprandiales del GLP-1.
Linagliptina es reconocido como uno de los inhibidores más potentes de la DPP-4. La biodisponibilidad oral varía. Sitagliptina y vildagliptina tienen una absorción casi completa, de 87% y 85%, respectivamente. Alogliptina y saxagliptina presentan grados más moderados de absorción, con una biodisponibilidad oral de aproximadamente 63% y 75%, respectivamente. Por otro lado, la biodisponibilidad de linagliptina es aproximadamente 30%, este valor inferior se relaciona con el hecho de que la eliminación urinaria de linagliptina es menor y la depuración hepática es mayor en comparación con otros inhibidores de la DPP-4.
En cuanto a la distribución, la unión de los inhibidores de la DPP-4 a las proteínas plasmáticas es baja (con excepción de linagliptina) y generalmente se clasifica como clínicamente insignificante.
Con excepción de saxagliptina, que se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y 3A5, en general los inhibidores de la DPP-4 no son sustratos para las enzimas del CYP. Debido a este carácter metabólico, su potencial interacción metabólica con otros fármacos es mínima.
La farmacocinética de linagliptina es no lineal en comparación con otros inhibidores de la DPP-4 que presentan una lineal, esto se debe a que linagliptina tiene una mayor afinidad por la DPP-4 y su tasa de disociación es lenta en comparación con otros inhibidores.
En cuanto al perfil farmacodinámico, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina son potentes inhibidores selectivos que se unen de forma competitiva y reversible al sitio activo de la DPP-4. A pesar del mecanismo de acción común, tienen una marcada heterogeneidad estructural
A dosis terapéuticas, todos estos agentes reducen la actividad plasmática de la DPP-4 en 70-90% de una manera sostenida y proporcionan un aumento clínicamente significativo de los niveles del GLP-1 (aproximadamente de 1.5 a 4 veces). Para todos los miembros de esta clase, excepto para vildagliptina, la inhibición de la DPP-4 en plasma es consistente con una sola administración diaria.
La linagliptina se convierte en el primer inhibidor de la DPP-4 comercializado en nuestro país por el Laboratorio Boehringer como Trayenta ©, de toma única, que no requiere ajuste de la dosis, con independencia de la función renal, ya que se excreta sin metabolizar por vía biliar y por el intestino. Linagliptina está recomendado como monoterapia en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio y en aquellos intolerantes a la metformina o que esté contraindicada debido a insuficiencia renal. También, como tratamiento en combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio junto con metformina no proporcionen un control glucémico adecuado. O en combinación con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con este tratamiento dual, no proporcione un control glucémico adecuado.
Conclusiones:
- Linagliptina tiene aspectos importantes y diferentes a otros inhibidores de la DPP-4. Además de ser seguro y eficaz, no interactúa con otros fármacos prescritos para pacientes con DMT2, ni está contraindicado en comorbilidades comunes como la enfermedad renal y coronaria.
- La gran potencia de linagliptina y su larga vida media de eliminación, resulta en una inhibición de la DPP-4 plasmática de 24 horas mayor a 80% a partir de una sola dosis diaria por vía oral que se asocia con un incremento clínicamente significativo del GLP-1 y con la reducción de glucosa plasmática.
- Aunque los inhibidores de la DPP-4 son clínicamente similares, el mejor equilibrio general entre potencia, distribución, metabolismo y eliminación puede observarse con linagliptina seguido de cerca por vildagliptina, saxagliptina, sitagliptina y alogliptina.
Referencias:
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- Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2012 Aug 1;51(8):501-14.
- Baetta R, Corsini A. Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: similarities and differences. Drugs. 2011 Jul 30;71(11):1441-67.
- Neumiller JJ. Pharmacology, efficacy, and safety of linagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2012 Mar;46(3):358-67.
- Monografía del producto
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Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier @rigotordoc
Medicina Interna
Ambulatorio Medis.
Av. José María Vargas. Centro Comercial Santa Fe.
Nivel C3. Consultorio 2.
Caracas. Venezuela.
