La eficacia de los omega 3 en prevención cardiovascular al parecer depende de la dosis utilizada | Por: @rigotordoc
Desde hace tiempo se habla de los beneficios para la salud de los ácidos grasos omega-3 que se encuentran en el pescado. Sin embargo, las evidencias científicas sobre su verdadera eficacia en la prevención de la enfermedad cardiovascular eran escasas y controvertidas.
Pero ahora dos estudios presentados en las Sesiones científicas 2018 de la American Heart Association en Chicago, y publicados, en The New England Journal of Medicine, parecen aclarar definitivamente este asunto. Al parecer es un problema de la dosis utilizada.
La coordinadora del primer estudio, JoAnn Manson, del Hospital Brigham and Women’s (EE.UU) que dirigió el ensayo «Marine n−3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer«, reconoció que el aceite omega 3 no redujo ni los ictus (anteriormente llamados accidentes cerebrovasculares), ni tuvo impacto alguno en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Manson señaló, no obstante, que en entornos de riesgo -prevención secundaria-, la reduccion del riesgo de infarto de miocardio de los ácidos grasos omega 3 fue comparable o mayor a la de la aspirina o las estatinas en la prevención primaria, lo que apoya un posible papel cardioprotector para los ácidos grasos n-3 en estas situaciones, especialmente entre aquellos con factores de riesgo cardiovascular o bajo consumo de pescado, y en afroamericanos. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar qué personas pueden ser más propensas a obtener un beneficio neto de la suplementación.
El segundo trabajo, publicado en el mismo número de la revista, coordinado por Deepak L. Bhatt, Director Ejecutivo dell Programa de Intervención Cardiovascular en el Hospital Brigham and Women’s e investigador principal del equipo de trabajo REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial), «Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia«, concluyó que entre los pacientes con niveles elevados de triglicéridos a pesar del uso de estatinas, el riesgo de eventos isquémicos, incluida la muerte cardiovascular, fue significativamente menor entre los que recibieron 2 g de icosapent etil (un éster etílico de ácido eicosapentaenoico altamente purificado), dos veces al día que entre los que recibieron placebo.
Los ácidos grasos n-3 (también llamados omega-3) de cadena larga derivados de los productos marinos han demostrado ser prometedores para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en estudios en animales; en pequeños ensayos aleatorios diseñados con puntos finales cardiovasculares intermedios; y en investigaciones epidemiológicas observacionales.
Sin embargo, los ensayos de tamaño mediano a grande que prueban el efecto de los suplementos de ácidos grasos n-3 en los resultados clínicos cardiovasculares en el contexto de la prevención secundaria o las poblaciones de alto riesgo han mostrado resultados inconsistentes.
Hay una escasez de datos de grandes ensayos de suplementos n − 3 para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en una población general seleccionada solo por edad y no por factores de riesgo cardiovascular como diabetes o dislipidemia.
Por otra parte, entre los pacientes con factores de riesgo cardiovascular que reciben tratamiento para la prevención secundaria o primaria, las tasas de eventos cardiovasculares siguen siendo altas. Incluso en pacientes que reciben tratamiento apropiado con estatinas, permanece un riesgo cardiovascular residual sustancial. En tales pacientes, un nivel elevado de triglicéridos sirve como un marcador independiente para un mayor riesgo de eventos isquémicos, como se muestra en los estudios de aleatorización epidemiológica y mendeliana.
En el estudio de intervención de lípidos de la EPA de Japón (JELIS), 18,645 pacientes japoneses con hipercolesterolemia fueron asignados al azar para recibir un tratamiento con estatinas de baja intensidad más 1,8 g de ácido eicosapentaenoico (EPA) diariamente o un tratamiento con estatinas solo (no hubo grupo con placebo). El riesgo de eventos coronarios mayores fue significativamente menor, en un 19%, en el grupo que recibió EPA más terapia con estatinas que en el grupo que recibió terapia con estatinas solo.
Estas consideraciones condujeron al diseño de la Reducción de los eventos cardiovasculares con el ensayo de intervención con Icosapent etilo (REDUCE-IT), el cual es un éster etílico de EPA altamente purificado y estable que se ha demostrado que reduce los niveles de triglicéridos y se utiliza como complemento de la dieta en pacientes adultos que tienen niveles de triglicéridos de al menos 500 mg por decilitro (5,64 mmol por litro).
Además, el icosapent etilo puede tener propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, estabilizadoras de la placa y estabilizadoras de la membrana. Los investigadores plantearon la hipótesis de que el riesgo de eventos cardiovasculares sería menor con la terapia con icosapent etil que con el placebo entre los pacientes en quienes los niveles elevados de triglicéridos sirvieron como un marcador de riesgo residual a pesar del tratamiento con estatinas.
En el primer trabajo, realizado por JoAnn Manson y colaboradores, se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con un diseño factorial de dos por dos, para evaluar los beneficios y riesgos de la suplementación con vitamina D3 (a una dosis de 2000 UI por día) y n − 3 de grasa ácidos (1 g por día como una cápsula de aceite de pescado que contiene 840 mg de ácidos grasos n-3, incluidos 460 mg de ácido eicosapentaenoico [EPA] y 380 mg de ácido docosahexaenoico [DHA]) en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares y cáncer entre los hombres de 50 años de edad o más y las mujeres de 55 años de edad o más en los Estados Unidos.
La dosis de ácidos grasos n − 3 elegida fue la recomendada por la American Heart Association para la cardioprotección y demostró ser beneficiosa en una población de prevención secundaria.
La asignación al azar para recibir los ácidos grasos n − 3, la vitamina D, ambos agentes activos o ambos placebos se llevó a cabo desde noviembre de 2011 hasta marzo de 2014. La intervención del ensayo cesó según lo planeado el 31 de diciembre de 2017, lo que arrojó una mediana de seguimiento de 5,3 años. (rango, 3.8 a 6.1).
De los 25.871 participantes, el 51% eran mujeres. La edad media de los participantes fue de 67,1 años. La cohorte fue racialmente diversa e incluyó 5106 participantes negros (20.2% de los 25,304 participantes con datos sobre raza y grupo étnico). Las características fueron equilibradas entre los dos grupos.
La tasa de respuesta al cuestionario promedió 93.1%, y las tasas de adherencia al régimen del ensayo que informaron los participantes (el porcentaje de participantes que tomaron al menos dos tercios de las cápsulas del ensayo) en el grupo n − 3 promedió 81.6% y en el grupo de placebo, el promedio fue de 81.5% en 5 años de seguimiento.
Durante el seguimiento, hubo 805 eventos cardiovasculares mayores, con eventos en 386 participantes en el grupo n − 3 y en 419 en el grupo placebo (índice de riesgo, 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,80 a 1,06; P = 0,24) (Tabla 2).
En los análisis de los puntos finales cardiovasculares secundarios preespecificados, los índices de riesgo fueron los siguientes: para el infarto de miocardio total, 0,72 (IC del 95%, 0,59 a 0,90); para la muerte por causas cardiovasculares, 0,96 (IC 95%, 0,76 a 1,21); para el accidente cerebrovascular total, 1,04 (IC 95%, 0,83 a 1,31); y para el punto final compuesto expandido de eventos cardiovasculares, 0.93 (IC del 95%, 0.82 a 1.04).
Los puntos finales cardiovasculares adicionales incluyeron PCI (índice de riesgo, 0,78; IC del 95%, 0,63 a 0,95), CABG (índice de riesgo, 0,99; IC del 95%, 0,73 a 1,33), infarto de miocardio fatal (índice de riesgo, 0,50; IC del 95%, 0,26 a 0,97), y enfermedad coronaria total (cociente de riesgo, 0,83; IC del 95%, 0,71 a 0,97) (Tabla 2). Los resultados con respecto a los subtipos de ictus y la muerte por ictus se muestran en la Tabla 2.
Las tasas de incidencia acumulada de eventos cardiovasculares mayores se muestran en la Figura 1A. Para eventos cardiovasculares mayores, las curvas no difirieron significativamente entre los dos grupos. En un análisis que excluyó los primeros 2 años de seguimiento, el índice de riesgo para eventos cardiovasculares mayores en el grupo n − 3, en comparación con el grupo de placebo, fue de 0,89 (IC del 95%, 0,76 a 1,05), y el menor persistió la incidencia de infarto de miocardio en el grupo n − 3 (tabla 2).
Los análisis de subgrupos mostraron una posible menor incidencia del punto final cardiovascular primario con la suplementación con n − 3 que con placebo entre los participantes con bajo consumo de pescado (Figura 2).
En este ensayo de prevención primaria con una mediana de seguimiento de 5,3 años, la suplementación con ácidos grasos n-3 a una dosis de 1 g por día no dio lugar a una incidencia significativamente menor de los puntos finales primarios de eventos cardiovasculares mayores (un compuesto de infarto de miocardio, ictus y muerte por causas cardiovasculares) o cáncer invasivo que el placebo.
Los análisis de los componentes del punto final cardiovascular compuesto primario sugirieron que el riesgo de infarto de miocardio fue menor en el grupo n − 3 que en el grupo placebo y que no hubo diferencias significativas en la incidencia de muerte por causas cardiovasculares o por ictus.
Los metanálisis de los ensayos de suplementación n − 3 que involucran a adultos que tenían enfermedad cardiovascular o que tenían un alto riesgo de enfermedad cardiovascular han demostrado que la suplementación no tiene, o como mucho, un efecto preventivo débil sobre los resultados cardiovasculares, incluidos los eventos cardiovasculares mayores, la coronaria mayor eventos, infarto de miocardio, ictus y revascularización.
En el segundo trabajo, realizado por por Deepak L. Bhatt y colaboradores del REDUCE-IT, fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3b que comparó icosapent etilo (2 g dos veces al día con alimentos [dosis diaria total, 4 g]) con un placebo que contiene aceite mineral para imitar el color y la consistencia del icosapent etilo.
La asignación al azar se realizó según el estrato de riesgo cardiovascular (cohorte de prevención secundaria o cohorte de prevención primaria, con prevención primaria limitada al 30% de los pacientes incluidos), uso o no uso de ezetimiba y región geográfica. Los pacientes fueron inscritos y seguidos en 473 sitios participantes en 11 países. El primer paciente fue aleatorizado el 28 de noviembre de 2011 y el último el 4 de agosto de 2016.
Los pacientes podían inscribirse si tuvieran 45 años o más, con presencia de enfermedad cardiovascular o si tuvieran 50 años o más y tuvieran diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo adicional. Los pacientes elegibles tenían un nivel de triglicéridos en ayunas de 150 a 499 mg por decilitro (1.69 a 5.63 mmol por litro) y un nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) de 41 a 100 mg por decilitro (1.06 a 2.59 mmol por litro) y estaban recibiendo una dosis estable de una estatina durante al menos 4 semanas.
El punto final primario de eficacia fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal (incluido infarto de miocardio silencioso), ictus no fatal, revascularización coronaria o angina inestable en un análisis de tiempo hasta el evento.
Un total de 19,212 pacientes fueron evaluados, de los cuales 8179 (43%) fueron aleatorizados. En el momento del cierre de la base de datos, el estado vital estaba disponible para el 99,8% de los pacientes; 152 pacientes (1,9%) no completaron las visitas finales del estudio y 578 pacientes (7,1%) retiraron el consentimiento.
Entre los pacientes que se sometieron a la asignación al azar, el 70,7% se inscribió sobre la base de la prevención secundaria (es decir, los pacientes tenían enfermedad cardiovascular establecida) y el 29,3% sobre la base de la prevención primaria (es decir, los pacientes tenían diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo adicional) .
La edad media de los pacientes fue de 64 años; 28.8% eran mujeres y 38.5% eran de los Estados Unidos. Al inicio, el promedio del nivel de colesterol LDL fue de 75.0 mg por decilitro (1.94 mmol por litro), el promedio del nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) fue de 40.0 mg por decilitro (1.03 mmol por litro), y el promedio del nivel de triglicéridos fue de 216.0 mg por decilitro (2,44 mmol por litro).
La duración media del seguimiento fue de 4,9 años (máximo, 6,2 años). El cambio medio en el nivel de triglicéridos desde el inicio hasta 1 año fue una disminución del 18,3% (−39,0 mg por decilitro [−0,44 mmol por litro]) en el grupo icosapent etilo y un aumento del 2,2% (4,5 mg por decilitro [0,05 mmol por litro]) en el grupo placebo.
Se produjeron un total de 1.606 eventos de punto final primarios adjudicados. Se produjo un evento de punto final primario en el 17,2% de los pacientes en el grupo icosapent etilo, en comparación con el 22,0% de los pacientes en el grupo placebo (índice de riesgo, 0,75; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,68 a 0,83; P <0,001), una diferencia absoluta entre los grupos de 4,8 puntos porcentuales (IC del 95%, 3,1 a 6,5); el número necesario para tratar para evitar un evento de punto final primario fue 21 (IC del 95%, 15 a 33) en una mediana de seguimiento de 4,9 años.23,24 Las curvas de eventos basadas en un análisis de Kaplan-Meier de la prueba primaria El punto final de eficacia se proporciona en la Figura 1A.
Un evento de punto final de eficacia secundario clave (Figura 1B) ocurrió en el 11,2% de los pacientes en el grupo icosapent etilo, en comparación con el 14,8% de los pacientes en el grupo placebo (índice de riesgo, 0,74; IC del 95%, 0,65 a 0,83 ; P <0.001), correspondiente a una diferencia absoluta entre grupos de 3.6 puntos porcentuales (IC del 95%, 2.1 a 5.0); el número necesario a tratar para evitar un evento secundario clave de punto final fue 28 (IC del 95%, 20 a 47) durante una mediana de seguimiento de 4,9 años.
Las tasas de los puntos finales de eficacia primaria y clave secundaria en subgrupos preespecificados seleccionados se proporcionan en las Figuras 2 y la Figura 3; Los hallazgos muestran un beneficio consistente con icosapent etilo. Los niveles basales de triglicéridos (≥150 frente a <150 mg por decilitro o ≥200 o <200 mg por decilitro) no tuvieron influencia en los puntos finales de eficacia primaria o clave secundaria (Figuras 2 y Figura 3).
El logro de niveles de triglicéridos de 150 mg por decilitro o más o menos de 150 mg por decilitro, al año de la asignación al azar, tampoco tuvo influencia en la eficacia de icosapent etilo en comparación con el placebo con respecto al criterio de valoración principal o clave de eficacia secundaria.
En las pruebas jerárquicas preespecificadas de los puntos finales (Figura 4), las tasas de todos los puntos finales isquémicos individuales y compuestos fueron significativamente más bajas en el grupo de icosapent etilo que en el grupo de placebo, incluida la tasa de muerte cardiovascular (4,3% frente a 5,2%). ; razón de riesgo, 0,80; IC del 95%, 0,66 a 0,98; P = 0,03). La tasa de muerte por cualquier causa fue del 6,7% en el grupo icosapent etilo y del 7,6% en el grupo placebo (cociente de riesgo, 0,87; IC del 95%, 0,74 a 1,02).
En REDUCE-IT, el riesgo del punto final primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, revascularización coronaria o angina inestable, evaluada en un análisis de tiempo hasta el evento, fue significativamente menor, en un 25%, entre los pacientes que recibieron 2 g de icosapent etilo dos veces al día que entre los que recibieron placebo, lo que corresponde a una diferencia absoluta entre los grupos de 4.8 puntos porcentuales en la tasa del punto final y un número necesario para tratar de 21.
El riesgo del punto final compuesto secundario clave de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal en un análisis de tiempo hasta evento también fue significativamente menor, en un 26%, en el grupo de icosapent etilo que en el grupo de placebo, correspondiente a una diferencia absoluta entre los grupos de 3,6 puntos porcentuales en la tasa del punto final y un número necesario para tratar de 28.
Las pruebas jerárquicas preespecificadas de otros puntos finales secundarios revelaron que los riesgos de una variedad de eventos isquémicos fatales y no fatales fueron menores en el grupo de icosapent etilo que en el grupo de placebo, incluido un riesgo 20% menor de muerte cardiovascular. Los beneficios se observaron en un contexto de uso apropiado de estatinas en pacientes que tenían un nivel de colesterol LDL promedio de 75.0 mg por decilitro al inicio del estudio.
De tal manera que para poder tener una prevención cardiovascular efectiva, bien con omega 3 o con Icosapent etilo se debe utilizar una dosis de al menos 4 gramos diarios.
Referencias:
- JoAnn E. Manson et al. Marine n−3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. NEJM. November 10, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1811403
- Deepak L. Bhatt, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. NEJM. November 10, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1812792
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Dr. Rigoberto J. Marcano Pasquier @rigotordoc
Medicina Interna
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Caracas. Venezuela.
