Altos niveles de esclerostina circulante están relacionados con la mortalidad cardiovascular | Por: @linternista
Según un nuevo estudio publicado en Plos One [1] los altos niveles de esclerostina circulante están relacionados con la mortalidad debida a causas cardiovasculares, hallazgo que podría proporcionar información valiosa para la predicción del riesgo de eventos cardiovasculares y la mortalidad por dichas causas.
Las enfermedades cardiovasculares son un problema de salud en todo el mundo, especialmente en personas con diabetes. La identificación de biomarcadores de enfermedades cardiovasculares puede mejorar la estratificación del riesgo.
La esclerostina es un modulador de la vía de señalización de Wnt / β-catenina en diferentes tejidos, y recientemente se ha relacionado con la biología vascular. El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la relación entre los niveles de esclerostina circulante y la mortalidad cardiovascular y no cardiovascular en individuos con y sin diabetes tipo 2.
El estudio fue realizado por el grupo que lidera el Dr. Manuel Muñoz Torres, Ph. D., investigador de la Unidad de Endocrinología y Nutricion, en el Hospital Universitario San Cecilio, del Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (Ibs.GRANADA), y del CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), en Granada, España.
Comenta la autora principal, Dra. Beatriz García-Fontana, de la Unidad de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario San Cecilio, en el Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada, en Granada, España:»La esclerostina es una glicoproteína sintetizada principalmente, pero no exclusivamente por los osteocitos, aunque recientemente se ha descubierto que también puede ser expresada por otros tipos celulares, entre ellos, las células del músculo liso vascular. Esta proteína es uno de los principales reguladores de la vía de señalización Wnt / β-catenina canónica, participa fundamentalmente en la inhibición de la formación ósea, pero estudios recientes han puesto de manifiesto un posible papel adicional en el sistema vascular«.
Dado que la esclerostina se ha asociado con varios trastornos del metabolismo óseo, su papel en la inhibición de la osteoblastogénesis ha abierto una nueva área para el desarrollo de estrategias terapéuticas para las enfermedades óseas metabólicas. Sin embargo, hay cada vez más evidencia sobre las funciones extraesqueléticas de la esclerostina, que apunta a su papel en varios trastornos vasculares.
Los datos publicados recientemente han demostrado que, en condiciones de calcificación, las células del músculo liso vascular (VSMC) son capaces de producir una transición fenotípica a células similares a los osteoblastos que son capaces de expresar los marcadores óseos típicos, incluida la esclerostina.
Algunos estudios han informado niveles aumentados de esclerostina en pacientes con calcificación del tejido vascular, así como la participación de la esclerostina en varios trastornos relacionados con los procesos de calcificación vascular. Sin embargo, el mecanismo por el cual la esclerostina puede influir en el proceso de calcificación es controvertido; algunos de ellos sugieren que la esclerostina tiene un papel protector, mientras que otros sugieren lo contrario
Por otro lado, pocos estudios se han centrado en la utilidad de la esclerostina como predictor de mortalidad. Los datos publicados recientemente son contradictorios, en términos de la relación entre la esclerostina y la mortalidad en sujetos con enfermedad renal crónica. Además, no está claro si los niveles elevados de esclerostina en circulación son un factor de riesgo para la mortalidad en el caso de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y pacientes sin diabetes.
En este contexto, nuestro objetivo fue evaluar la utilidad de los niveles de esclerostina como predictor de la mortalidad debida a causas cardiovasculares y no cardiovasculares en una población mixta que incluye individuos con y sin DM tipo 2.
Diferentes estudios han mostrado una elevación de los niveles circulantes de esclerostina en modelos animales y en sujetos con alteraciones cardiovasculares.
Recientemente, el grupo de investigación encontró que se presentan mayores niveles de esta proteína en pacientes con diabetes, en comparación con sujetos sin esta enfermedad.[2] Asimismo, aquellos pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular presentan un aumento de esclerostina.[3] A pesar de que se desconoce la función de esta proteína a nivel vascular, se cree que podría estar implicada en la enfermedad cardiovascular y esto es el objeto de estudio de los investigadores.
Con respecto a los niveles de esclerostina y mortalidad, la información publicada es discordante: «En este estudio hemos evaluado los niveles séricos de esclerostina en pacientes con diabetes (con y sin enfermedad cardiovascular), así como en sujetos sin diabetes, observando que existe una relación entre niveles elevados de esclerostina y riesgo de muerte por causas cardiovasculares (las personas con mayores niveles de esclerostina presentan 31% más riesgo de morir por causas cardiovasculares)», comentó la Dra. García-Fontana.
Esclerostina y mortalidad
El estudio observacional, longitudinal, incluyó a 130 participantes con una edad media de 58,8 años; 48.5% mujeres, en la que los niveles séricos de esclerostina se midieron al inicio del estudio. De enero de 2006 a marzo de 2007 se reclutaron a los participantes, 75 tenían diabetes de tipo 2, 46 con enfermedad cardiovascular prevalente, mientras que 55 no presentaban la enfermedad.
Se dividió a los participantes en 2 grupos según la presencia de enfermedad cardiovascular (enfermedad cerebrovascular, cardiopatía coronaria o enfermedad isquémica arterial periférica) o no. Todos los participantes eran caucásicos y ambulatorios, sin enfermedades hepáticas, gastrointestinales, tiroideas u óseas.
Se realizó seguimiento hasta enero de 2014, analizando la aparición de nuevos eventos cardiovasculares y muerte (cardiovascular o no). El tiempo hasta la muerte (tanto por causas cardiovasculares como no cardiovasculares) se evaluó para establecer la relación entre la esclerostina y la mortalidad. La información se obtuvo de los registros del Hospital Universitario de San Cecilio, en Granada, España.
Los pacientes con diabetes de tipo 2 estaban bajo tratamiento con medicamentos antidiabéticos, incluyendo metformina, sulfonilureas, insulina o una combinación de estos. Se excluyeron los pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 45 ml/min/1,73 m2 y aquellos tratados con tiazolidinedionas debido a la influencia de este fármaco en el metabolismo óseo y en el riesgo de eventos cardiovasculares.
Para valorar esclerostina y mortalidad cardiovascular se realizó un modelo de regresión logística que consideró las variables relacionadas con la mortalidad por causas cardiovasculares, incluyendo esclerostina y aquellas vinculadas al riesgo de mortalidad (edad, presencia y duración de la diabetes, género, enfermedad cardiovascular prevalente, grosor íntima media carotideo patológico (pIMT), consumo de tabaco, hipertensión) y tasa de filtración glomerular estimada.
Las concentraciones séricas de esclerostina fueron significativamente más altas en pacientes con enfermedad cardiovascular prevalente (p <0,001) e independientemente asociadas con la mortalidad cardiovascular (p = 0,008), (OR: 1,402; IC 95%: 1,019 – 1,927; p = 0,038). Asociación que se mantuvo al evaluar la medicación actual utilizada (estatinas, antihipertensivos, agentes hipoglucemiantes orales e insulina) (OR: 1,435; IC 95%: 1,007 a 2,044; p = 0,046), lo que demuestra que la esclerostina es un predictor más fuerte de mortalidad que otros factores de riesgo clásicos (área bajo la curva = 0,849 vs 0,823).
(A) ROC curve for cardiovascular mortality; (B) ROC curve for non-cardiovascular mortality. Sclerostin (A: AUC 0.849, 95% CI = 0.758–0.940, p<0.001; B: AUC 0.773, 95% CI = 0.651–0.896, p<0.001). Sclerostin and mortality risk factors (age, presence and duration of diabetes, sex, prevalent CVD, pIMT, tobacco use, hypertension and eGFR) (A: AUC 0.856, 95% CI = 0.736–0.975, p<0.001; B: AUC 0.869, 95% CI = 0.788–0.949, p<0.001). Mortality risk factors (A: AUC 0.823, 95% CI = 0.694–0.952, p<0.001; B: AUC 0.828, 95% CI = 0.740–0.915, p<0.001). ROC: receiver operating characteristic curve; AUC: area under the curve; CVD: cardiovascular disease; pIMT: pathological intima media thickness; eGFR: estimated glomerular filtration rate; CI: confidence interval
El análisis de supervivencia mostró que un aumento de 10 pmol / L en el nivel de esclerostina en suero dio como resultado un aumento del 31% en la mortalidad cardiovascular.
Respecto a esclerostina y mortalidad no cardiovascular, se evaluó mediante un modelo regresión logística con las variables previas y se encontró que los niveles de esclerostina sérica no se asociaron significativamente con la mortalidad no cardiovascular (p = 0,346), con un área bajo la curva de 0,638, lo que indica el poder predictivo deficiente de esclerostina para la mortalidad no cardiovascular.
De estos resultados, llegamos a la conclusión de que los niveles altos de esclerostina están relacionados con la mortalidad debida a causas cardiovasculares. La implicación clínica de estos hallazgos se basa en el posible uso de la esclerostina sérica como un nuevo biomarcador del riesgo de mortalidad cardiovascular para establecer estrategias preventivas.
La enfermedad cardiovascular (ECV) es actualmente una de las principales causas de muerte en todo el mundo, ya que contribuye al 42% de las muertes entre las mujeres y al 38% entre los hombres menores de 75 años, en Europa.
La aterosclerosis es el proceso principal que conduce al desarrollo de complicaciones macrovasculares, incluida la ECV. Varios factores de riesgo conducen al reclutamiento continuo de células inflamatorias, la proliferación de células del músculo liso vascular (VSMC), la acumulación de colesterol y la calcificación vascular, que determinan el crecimiento de las lesiones ateroscleróticas.
La diabetes tipo 2 (T2D) se considera un factor de riesgo independiente para la ECV, tanto en hombres como en mujeres, lo que lleva a un 70–80% de todas las muertes entre pacientes diabéticos.
El desarrollo de ECV aterosclerótica tiene un origen complejo y multifactorial que está determinado por varios factores de riesgo cardiovascular clásicos y otros que aún no se comprenden en profundidad. Por lo tanto, encontrar las moléculas predictoras de mortalidad cardiovascular podría proporcionar una estrategia eficaz para identificar mejor a los pacientes con mayor riesgo cardiovascular.
Hazard de la subdistribución
Para corroborar los resultados anteriores se realizó un subanálisis en el grupo de pacientes con diabetes de tipo 2. Las variables independientes incluidas en el modelo de regresión logística múltiple fueron las mismas que en el análisis anterior.
Se encontró que solamente los niveles de esclerostina se asociaron de forma independiente con la mortalidad cardiovascular en el grupo con diabetes de tipo 2 (OR: 1,495; IC 95%: 1,011 – 2,212; p = 0,044). No se encontró ninguna asociación significativa entre esclerostina y mortalidad no cardiovascular en pacientes con diabetes de tipo 2.
El cociente de riesgo de subdistribución de esclerostina para la mortalidad cardiovascular, ajustando el tiempo de exposición (variable dependiente) y teniendo en cuenta, además de esclerostina, los factores de riesgo clásicos para la mortalidad (edad, presencia y duración de la diabetes, género, enfermedad cardiovascular prevalente, consumo de tabaco, hipertensión y tasa de filtración glomerular estimada), como variables independientes, fue de 1,31; (IC 95%: 1,085 – 1,581; p = 0,005).
En este caso, por cada 10 pmol/l de aumento de los niveles de esclerostina, la mortalidad por causas cardiovasculares aumenta en 31%, considerando el tiempo de exposición y el aumento del riesgo acumulativo de mortalidad cardiovascular.
El mismo procedimiento analítico se realizó para la mortalidad no cardiovascular. En este modelo, los niveles de esclerostina circulantes no estaban significativamente relacionados con la mortalidad (subanálisis de distribución del hazard ratio: 1,292; IC 95%: 0,734 – 2,274; p = 0,374). Solo la duración de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares prevalentes se asociaron de forma independiente con la mortalidad por causas no cardiovasculares, considerando el tiempo de exposición.
La Dra. García-Fontana opina que «se trata de resultados preliminares, pero muy prometedores, porque los datos obtenidos son bastante claros. Sin embargo, habría que realizar estudios incluyendo un mayor número de personas para poder validarlos. En cuyo caso sería muy útil incorporar la medición de esta proteína en la práctica clínica para poder realizar un seguimiento exhaustivo y establecer medidas de prevención en aquellos sujetos de más riesgo cardiovascular, como las personas con diabetes, con obesidad o síndrome metabólico».
Al cuestionar si tienen pensado dar continuidad a este trabajo, la especialista fue rotunda afirmando: «Sí, de hecho estamos trabajando en ello. Ya tenemos nuevos proyectos de investigación; uno que está orientado a profundizar en el papel de esclerostina a nivel vascular y otro hacia la medición de esclerostina de forma automatizada».
Los resultados muestran, por primera vez, que la esclerostina sérica es un factor asociado independientemente con la mortalidad cardiovascular en una población de estudio sin enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Este resultado sugiere que los niveles de esclerostina pueden actuar como un predictor clave independiente de la mortalidad cardiovascular en una población mixta que incluye sujetos con y sin T2D.
Además, los resultados mostraron niveles más altos de esclerostina en pacientes con T2D en comparación con los participantes no diabéticos, y en hombres en comparación con las mujeres. La asociación entre los niveles de esclerostina y la mortalidad cardiovascular se mantuvo cuando el grupo de sujetos diabéticos se analizó por separado.
Los pacientes con ECV prevalente mostraron niveles elevados de esclerostina en comparación con aquellos sin ECV, independientemente de la presencia de DT2, lo que sugiere el posible papel de la esclerostina en el proceso aterosclerótico.
La esclerostina es una molécula reguladora en el metabolismo óseo que inhibe la formación ósea, principalmente a través de la unión a la proteína 5/6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad del co-receptor Wnt. Se ha demostrado que la esclerostina está involucrada en diferentes patologías esqueléticas. Sin embargo, estudios realizados recientemente han demostrado que la esclerostina también puede tener varias funciones extraesqueléticas. Algunos estudios han relacionado los niveles elevados de esclerostina circulante con los procesos de calcificación vascular en los vasos.
Los autores han demostrado niveles elevados de esclerostina sérica en pacientes con T2D con eventos cardiovasculares en comparación con aquellos sin complicaciones vasculares. Este aumento de los niveles podría explicarse por la expresión de la esclerostina en los VSMC, en condiciones de calcificación.
De acuerdo con esta hipótesis, el aumento de los niveles de esclerostina observado en el grupo de ECV podría atribuirse a un entorno celular peor con niveles más altos de hiperglucemia, resistencia a la insulina y otros factores de riesgo cardiovascular que desencadenan daño endotelial, promoviendo así la calcificación vascular.
Sin embargo, también hay algunos estudios que apuntan en la dirección opuesta en sujetos obesos sin DM tipo 2, que muestran una relación inversa entre los niveles séricos de esclerostina y aterosclerosis carotídea subclínica, así como la ausencia de relación entre la esclerostina y los parámetros de riesgo cardiovascular. Además, se observó una asociación inversa e independiente entre la presión arterial elevada y el nivel de esclerostina circulante.
Aunque la mayoría de los estudios anteriores apuntaron a un aumento en los niveles de esclerostina en pacientes con ECV, el rol exacto de esta elevación aún no se ha determinado. El hecho de que la esclerostina actúe como un inhibidor de la formación ósea sugiere que el aumento de los niveles séricos de esta proteína, en pacientes que desarrollan procesos ateroscleróticos, podría ser un mecanismo defensivo para bloquear la vía canónica de Wnt y reducir la progresión del proceso de calcificación.
En resumen, se demostró que los altos niveles de esclerostina circulante están relacionados con la mortalidad debida a causas cardiovasculares en pacientes con y sin DM2, después de ajustar las variables de confusión. Este hallazgo podría proporcionar información valiosa para la predicción del riesgo de eventos de ECV y la mortalidad relacionada. La medición de los niveles séricos de esclerostina en la práctica clínica podría ser una estrategia novedosa para establecer intervenciones clínicas tempranas en individuos de alto riesgo. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar estos resultados y para corroborar el papel de la esclerostina como un biomarcador potencial.
Fuente: espanol.medscape.com
Referencias:
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Novo Rodríguez C, García-Fontana B, Luna Del castillo JD, Andújar-Veras F, y cols. Circulating levels of sclerostin are associated with cardiovascular mortality. PLoS ONE. 21 Jun2018;13(6): e0199504.doi: 10.1371/journal.pone.0199504. PMID: 29928063. Artículo
- García-Martín A, Rozas-Moreno P, Reyes-García R, Morales-Santana S, y cols. Circulating levels of sclerostin are increased in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. Ene 2012;97(1):234-41. doi: 10.1210/jc.2011-2186. PMID: 22031520. Artículo
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Morales-Santana S, García-Fontana B, García-Martín A, Rozas-Moreno P, y cols. Atherosclerotic disease in type 2 diabetes is associated with an increase in sclerostin levels. Diabetes Care. Jun 2013;36 (6):1667-74. doi: 10.2337/dc12-1691.PMID: 26613034. Artículo
