Toxicidad para el cerebro de los medios de contraste para resonancia magnética a base de gadolinio | Por: @linternista
Los medios de contraste utilizados para resonancia magnética y angiografía a base de gadolinio, contienen una forma quelada del metal pesado tóxico, que se suponía era eliminada por el cuerpo poco después de su administración intravenosa.[1]
El Dr. Tomonori Kanda, de Japón, en el año 2014, fue el primero en informar sobre un aumento en la intensidad de la señal en cerebros de personas que se sometieron a pruebas de imágenes repetidas con medios de contraste a base de gadolinio.[2] Estudios subsiguientes confirmaron la interrelación, y aclararon otros aspectos. Notablemente, investigadores de la Clínica Mayo compararon muestras de tejido neuronal post mortem de 13 pacientes en los que se efectuaron por lo menos cuatro estudios de resonancia magnética del cerebro, intensificada con medios de contraste a base de gadolinio, entre 2000 y 2014, con las de 10 pacientes que no recibieron medios de contraste a base de gadolinio, y descubrieron que la exposición a estos agentes se acompaña de depósito en el tejido neuronal en pacientes con función renal normal.[3]
¿Efecto de clase? Medios de contraste a base de gadolinio de estructura lineal o macrocíclica
Se supone que el acortamiento de T1 observado se debe a que el ion gadolinio escapa de la molécula de su ligando quelante, que puede ser lineal o macrocíclico. Los ligandos macrocíclicos están organizados en una estructura anular que impide determinados mecanismos de desquelación, y deberían perder menos gadolinio por unidad de tiempo, que los lineales. Estudios realizados en ratas han demostrado que una mayor cantidad de gadolinio es retenida en hueso y otros órganos cuando se administran medios de contraste a base de gadolinio lineales, en comparación con medios de contraste a base de gadolinio macrocíclicos.[4,5]
Los japoneses, que descubrieron originalmente el fenómeno, demostraron una relación con la administración de un agente iónico lineal (gadopentetato de dimeglumina), pero no de un quelato de gadolinio macrocíclico (gadoteridol).[6] Este efecto de clase fue confirmado por investigadores alemanes.[7] Sin embargo, en un debate relacionado, presidido por el editor de Radiology, Dr. Alexander Radbruch, JD (Centro Médico de la Universidad de Heidelberg), se advirtió que «todo agente de contraste puede ser diferente, y necesitamos estudiar cada uno de manera individual».
Ramalho y sus colaboradores[8] confirmaron el hallazgo de un aumento en la intensidad de la señal del cerebro en personas que se sometieron en forma repetida a estudios por imágenes intensificadas con gadolinio a través de un medio de contraste a base de gadolinio no iónico (gadodiamida), pero no en los que recibieron un medio de contraste iónico lineal (gadobenato de dimeglumina). Se pensó que estas distinciones reflejaban diferencias en la estabilidad y la eliminación de los medios de contraste a base de gadolinio lineales iónicos y no iónicos.
Tabla. Medios de contraste a base de gadolinio aprobados por la Food and Drug Administration
| Nombre genérico | Nombre de patente | Estructura |
|---|---|---|
| Gadodiamida | Omniscan | No iónico lineal |
| Gadoversetamida | Optimark | No iónico lineal |
| Gadopentetato de dimeglumina | Magnevist | Iónico lineal |
| Gadobenato de dimeglumina | MultiHance | Iónica lineal |
| Gadoxetato disódico | Eovist/Primovist | Iónico lineal |
| Gadofosveset trisódico | Ablavar | Iónico lineal |
| Gadoterato de meglumina | Dotarem | Macrocíclico iónico |
| Gadobutrol | Gadavist/Gadovist | Macrocíclico no iónico |
| Gadoteridol | ProHance | Macrocíclico no iónico |
Efectos de radioterapia, y yatrógenos
La quimioterapia y la radioterapia pueden alterar la barrera hematoencefálica, lo que se propuso como una explicación del aumento de las señales cerebrales, sin embargo, el Dr. Robert McDonald, quien dirigió el estudio de necropsia de la Clínica Mayo, señaló en un debate en video, que la zona de tratamiento estaba muy alejada de los núcleos dentados en donde se encontró el depósito de gadolinio, y que se observaron depósitos en algunos pacientes que no recibieron radiación.
Aproximadamente un tercio del gadolinio detectado en este análisis había cruzado una barrera hematoencefálica íntegra.
Asimismo, un estudio italiano de 102 pacientes con meningioma reveló un incremento de la hiperintensidad en T1 de los núcleos dentados del cerebelo de pacientes que se sometieron a múltiples estudios de resonancia magnética con medios de contraste a base de gadolinio, aun cuando ninguno había recibido tratamiento provisional, como la radioterapia.[9]
La alteración de la función renal es un factor de riesgo para el depósito de gadolinio en los tejidos, incluido el cerebro,[10] pues se retrasa la eliminación, pero las observaciones de señal en el cerebro fueron mayores en pacientes con función renal normal.[11]
Número de exploraciones frente a medio de contraste utilizado
Se ha comunicado una relación dosis-respuesta, así como un mayor grado de señal o depósito en el cerebro, a medida que aumenta la exposición. En el estudio de la Clínica Mayo se observó una relación directa entre la dosis total acumulada de gadodiamida en el curso de la vida, y el grado de acortamiento en T1 observado.[3] Los pacientes se habían sometido a cuatro o más estudios intensificados por medios de contraste a base de gadolinio con el agente lineal gadodiamida. En el análisis italiano de pacientes con meningioma, el efecto se observó en quienes tuvieron seis o más estudios intensificados con gadodiamida, pero no en los que tuvieron cinco o menos.[9]
Los investigadores de la Clínica Mayo llevaron a cabo otro estudio de necropsias en pacientes pediátricos, y encontraron depósitos de gadolinio en tejido cerebral post mortem de tres sujetos que se habían sometido por lo menos a cuatro estudios de resonancia magnética con gadodiamida.[12] Esto contrasta con un estudio suizo presentado en ARRS 2017 que no mostró ninguna evidencia de depósito de gadolinio en el cerebro en 34 pacientes de oncología pediátrica, quienes recibieron cinco a 15 medias dosis de gadobenato, un medio de contraste a base de gadolinio iónico lineal. Algunos de estos pacientes se habían sometido a quimioterapia.
El equipo de Heidelberg, de Radbruch, ha estudiado más los medios de contraste a base de gadolinio individuales, y sus datos parecen indicar que el tipo de agente es más importante que el número de estudios diagnósticos. Observaron escaso efecto de señal después de 20 exámenes de resonancia magnética consecutivos con medios de contraste a base de gadolinio macrocíclicos únicamente (gadoterato de meglumina y gadobutrol).[13] Incluso recomiendan, de manera provisional, una disminución en las hiperintensidades preexistentes en el curso del tiempo en que se cambian los medios de contraste a base de gadolinio lineales a medios de contraste a base de gadolinio macrocíclicos.[14]
Se desconocen los efectos clínicos
Se desconocen la importancia clínica de los depósitos de gadolinio y el aumento de la señal en el cerebro. Los investigadores de la Clínica Mayo no han demostrado ninguna relación con el daño a las neuronas o los tejidos neurales. Ni ellos ni Kanda pudieron confirmar si los depósitos eran de quelato de gadolinio íntegro o gadolinio libre.
El año pasado, en un estudio publicado en JAMA, se comparó a cerca de 100.000 pacientes de 66 años de edad que se habían sometido a resonancia magnética intensificada con gadolinio, frente a 150.000 que se habían sometido a la misma prueba sin gadolinio; no se encontró ningún vínculo significativo entre la exposición a medios de contraste a base de gadolinio y el parkinsonismo.[15] Más de 80% del grupo expuesto a medios de contraste a base de gadolinio tuvo solo un estudio de resonancia magnética intensificada con gadolinio, y únicamente 2,5% tuvo cuatro o más. En el análisis se utilizaron bases de datos administrativos vinculados de Ontario, Canadá, que no registraron el medio de contraste a base de gadolinio específico utilizado.
El gadolinio también se puede depositar en otras estructuras corporales, tales como hueso y piel. El ion Gd3+ tiene un tamaño similar a Ca2+, y puede competir con este.[4] En un debate presidido por el editor de Radiology, Michael Tweedle, PhD (Escuela Médica de la Universidad del Estado de Ohio), este sugirió buscar en todas partes el calcio depositado, y los integrantes del panel asumieron que el gadolinio puede estar reemplazando a otro depósito.
Hasta ahora, los informes se han basado en estudios de imágenes de pacientes con cáncer o esclerosis múltiple. Aunque ninguno de los medios de contraste a base de gadolinio aprobados por la Food and Drug Administration está autorizado para imágenes cardiacas, es común utilizarlos con indicación extraoficial para este fin.[16]
Respuesta de los organismos gubernamentales y las asociaciones profesionales
En marzo de 2017, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC), de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), recomendó suspender la autorización para la comercialización de cuatro medios de contraste a base de gadolinio lineales.
En respuesta, el Comité Sobre Fármacos y Medios de Contraste del American College of Radiology (ACR) anunció su desacuerdo con la recomendación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia. «Por el momento no hay pruebas convincentes de que alguno de los medios de contraste a base de gadolinio, incluidos los lineales, represente algún riesgo de toxicidad por lo que respecta al depósito de gadolinio en el cerebro», señala la declaración.
La recomendación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia se está reexaminando debido a las peticiones de los fabricantes de medios de contraste afectados por la decisión. Esta actualización está programada para llevarse a cabo en el mes de julio.
La declaración de postura de la Radiological Society of North America (RSNA) recomienda que se valore el riesgo potencial relacionado con las concentraciones residuales de gadolinio en el cerebro, considerando el beneficio clínico de la información diagnóstica, o el resultado del tratamiento que la resonancia magnética o la angiorresonancia magnética pueden proporcionar a cada paciente individual.
Los autores de una perspectiva de National Institutes of Health (NIH) admiten que no hay datos que indiquen que el depósito de gadolinio en el cerebro altere la función neurológica, pero hasta que se conozca más, señalan que los centros consideren el empleo de un medio de contraste a base de gadolinio macrocíclico más que un agente lineal.[16] También recomiendan programas de investigación intradepartamentales e interdepartamentales para evaluar la disminución del tiempo de relajación T1 en el cerebro y otros órganos, en pacientes que han recibido múltiples dosis de medios de contraste a base de gadolinio.
El 22 de mayo de 2017, la Food and Drug Administration (FDA) concluyó su análisis del riesgo de depósitos en el cerebro, tras la exposición repetida a resonancia magnética con medios de contraste a base de gadolinio. Hasta la fecha, no identificaron ninguna evidencia de que la retención de gadolinio en el cerebro por cualquiera de los medios de contraste a base de gadolinio sea perjudicial, y llegaron a la conclusión de que por el momento no está justificada la restricción del uso de medios de contraste a base de gadolinio.
La FDA de Estados Unidos recomienda a los profesionales de atención a la salud que consideren limitar el uso de medios de contraste a base de gadolinio a las circunstancias clínicas en las cuales es necesaria la información adicional proporcionada por el medio de contraste, así como reevaluar la necesidad de estudios repetidos de resonancia magnética con medios de contraste a base de gadolinio en los protocolos de tratamiento establecidos.
Asimismo, el Centro Nacional para la Investigación Toxicológica (NCTR) de la FDA está realizando un estudio sobre retención cerebral de medios de contraste a base de gadolinio en ratas, y más investigación sobre cómo se retiene el gadolinio en el cuerpo.
Proceder con precaución
Los profesionales que utilizan imágenes de resonancia magnética continúan preocupados. El Consorcio de Centros para Esclerosis Múltiple incluirá una recomendación para el uso prudente de medios de contraste a base de gadolinio en su próxima actualización de la guía de 2017 para el uso de resonancia magnética. En un mensaje de correo electrónico dirigido a Medscape, Megan Strother, profesora asociada de radiología (Centro Médico de la Universidad Vanderbilt, Nashville, Tennessee), estuvo de acuerdo con este enfoque cauteloso. «Hasta el momento no tenemos los datos longitudinales para llegar a conclusiones en torno al pronóstico», expresó.
Una encuesta publicada en Pediatric Radiology reveló que la mitad de los departamentos de radiología pediátrica en Estados Unidos había cambiado de un medio de contraste a base de gadolinio lineal a uno macrocíclico el año anterior.[17]
Los radiólogos estaban más conscientes del problema del depósito de gadolinio en el cerebro, que los médicos no radiólogos (87% frente a 26%; p < 0,0001).
Los fabricantes de un medio de contraste a base de gadolinio lineal (gadoversetamida [Optimark]; Guerbet) añadieron información relacionada con la retención en varios órganos, como el cerebro y la piel. Actualmente, la FDA de Estados Unidos está analizando los prospectos de otros medios de contraste a base de gadolinio para determinar si se necesitan cambios.
Fuente: espanol.medscape.com
Referencias:
